波瀾壯闊的史詩大作《權(quán)利的游戲》在連續(xù)播放了九年之后終于在今年落下了帷幕，改編自美國作家喬治·R·R·馬丁的奇幻小說《冰與火之歌》系列的這部中世紀史詩奇幻題材的電視劇一共創(chuàng)造了162個有臺詞的角色，其中有17位核心人物，讓觀眾們伴隨著角色命運車輪的轉(zhuǎn)動一步步走向“鐵王座”。其中，西境統(tǒng)治者——蘭尼斯特家族最后的幸存者“小惡魔”提利昂·蘭尼斯特，陪伴了整個劇情的發(fā)展，他利用自己的智慧屢次化險為夷，幫助蘭尼斯特家族贏得了五王之戰(zhàn)，但命運的不公使得他成為了一個弒親者和通緝犯，雖然被迫踏上了流亡之路，但他不僅為龍母——丹妮莉絲·坦格利安女王效力，人稱“女王之手”，并最終輔佐布蘭·史塔克成為了六國統(tǒng)治者暨全境守護者。“小惡魔”的結(jié)局之所以如此勵志也與他的先天性疾病相關(guān)，他患有侏儒癥，身高只有普通人的一半不到，因此被戲稱“小惡魔”和“半人”。侏儒癥中最常見的類型為軟骨發(fā)育不全，“小惡魔”提利昂的扮演者在出生時就被診斷為此病，今天小編就帶大家一起來探究侏儒癥的基因秘密。

為避免侵權(quán)看過權(quán)游的朋友請自行腦補，沒看過的可以自行搜索

侏儒癥有超過300種，其中軟骨發(fā)育不全是最常見的侏儒癥類型^[1]，軟骨發(fā)育不全主要是由于FGFR3基因上的致病變異導致的。FGFR3基因編碼成纖維細胞生長因子受體 (Fibroblast Growth Factor Receptor)，在骨骼發(fā)育和維持中發(fā)揮重要作用，該基因的變異與多種疾病相關(guān)^[2]，其中致死性發(fā)育不良、軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不良均表現(xiàn)為不成比例的四肢短小，這幾種疾病之間有什么區(qū)別呢？

由FGFR3基因致病變異導致的三類侏儒癥類型對比

致死性發(fā)育不良 (Thanatophoric Dysplasia) 是常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率為1:50,000-1:20,000，臨床表現(xiàn)為嚴重的四肢短小伴大頭畸形、窄胸、短肋骨和股骨彎曲，一般在宮內(nèi)就能通過超聲發(fā)現(xiàn)明顯異常，患病胎兒絕大部分不能正常出生或在出生后很快就死亡。99%以上的該病患者是由于FGFR3基因c.742C>T (p.Arg248Cys) 新發(fā)突變致病^[3]。

軟骨發(fā)育不全 (Achondroplasia) 也是常染色體顯性遺傳病，外顯率100%^[4]，80%以上為新發(fā)突變^[5]，在新生兒中發(fā)病率為5:100,000-15:100,000^[6]。該病98%是由于FGFR3基因c.1138G>A (p.Gly380Arg) 的變異導致，1%是由c.1138G>C (p.Gly380Arg) 變異導致^[7]，以上兩者可覆蓋該疾病99%的致病原因?；颊叱祟^大或伴有面中部發(fā)育不全的特征性面容、四肢短小外，常常有漸進性椎管狹窄引起顱內(nèi)高壓從而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及一些呼吸系統(tǒng)疾病，這是造成患者死亡的重要原因^[8]。

軟骨發(fā)育不良 (Hypochondroplasia) 同樣是常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率為1:15,000-1:4,000。該病名字與軟骨發(fā)育不全只差了一個字，癥狀與軟骨發(fā)育不全也很類似，同為短肢侏儒的表現(xiàn)，但相對較輕，成年男性身高在138-165cm之間，女性128-151cm。約70%的軟骨發(fā)育不良患者是由FGFR3基因致病變異導致的，主要是c.1620C>A (p.Asn540Lys) 和c.1620C>G (p.Asn540Lys)^[9]。

除了跟遺傳性骨骼疾病相關(guān)以外，FGFR3基因還是一個常見的腫瘤分子標志物。成纖維細胞生長因子受體是負責細胞增殖與分化的酪氨酸激酶信號通路中的一部分，若發(fā)生突變則可能導致細胞增殖、新血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移、抗凋亡等，與惡性腫瘤有關(guān)。

FGFR3基因突變在腫瘤中也是一個靶向藥物的靶點，例如：厄達替尼 (erdafitinib，商品名：Balversa) 已獲得FDA的加速批準，用于治療帶有FGFR3或FGFR2突變的在鉑類化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者，為首款獲批針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向藥物^[10]。