我們將為大家提供四期連載內(nèi)容，本文為第四期

2.2.2.7  TNF-α抑制劑

2.2.2.7.1  作用機制

三種TNF-α抑制劑（即依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗）已用于治療不同類型的CU和蕁麻疹性血管炎。這是基于TNF-α可能在炎癥細胞募集中起重要作用的假設(shè)。

CSU患者TNFα在血液和皮膚中的表達確實很重要。CSU和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中細胞因子譜十分相似，都具有高水平的TNF-α和IL-10以及低水平的IL-2和d'IFN-γ。

2.2.2.7.2   TNF-α抑制劑在慢性自發(fā)性蕁麻疹中的療效

僅少量數(shù)據(jù)證實TNF-α抑制劑在CSU中有效。1例CSU患者中采用英夫利昔單抗治療有效。關(guān)于依那西普，6例患者使用其治療癥狀改善。一項包含14例CSU患者阿達木單抗治療的研究中，11例患者有效，3例患者無效。

因此，支持使用TNF-α阻滯劑治療CSU的證據(jù)有限.

2.2.3  其他療法

2.2.3.1  H2抗組胺藥

2.2.3.1.1  作用機制

H2抗組胺藥（西咪替丁、雷尼替?。┦荋R2的反向激動劑。

組胺與HR2受體的結(jié)合似乎具有免疫抑制作用，即緩和Th1和Th2反應(yīng)，減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺并減少粒細胞趨化。這意味著H2抗組胺藥可以阻斷這些免疫抑制作用，這使得它們在蕁麻疹中無法發(fā)揮作用。

將組胺固定在無髓鞘的C型纖維HR2上不會引起瘙癢。因此，H2抗組胺藥不具有任何止癢特性。

然而，H2抗組胺藥可降低由肌細胞和內(nèi)皮細胞上的HR2誘導(dǎo)的血管擴張和血管通透性。

2.2.3.1.2.  H2抗組胺藥在慢性自發(fā)性蕁麻疹中的療效

一些臨床研究表明，在特殊的皮膚病病例中，H1抗組胺藥聯(lián)合H2抗組胺藥（尤其是西咪替?。┹^H1抗組胺藥單藥治療，具有額外效益。

羥嗪與西咪替丁聯(lián)合使用似乎可顯著提高血清羥嗪濃度，增強風(fēng)團和潮紅反應(yīng)。然而，西咪替丁對西替利嗪血漿藥物濃度-時間曲線和風(fēng)團和潮紅反應(yīng)均無影響。目前，雷尼替丁較西咪替丁更常用。

2012年，Cochrane評估對使用H2抗組胺藥治療蕁麻疹無明確立場。2009年EAACI / GA2LEN / EDF / WAO指南仍推薦使用H2抗組胺藥，但是證據(jù)不足，無法在2013年指南中繼續(xù)推薦使用H2抗組胺藥。2014年，AAAAI / ACAAI聯(lián)合工作組推薦H2抗組胺藥作為CSU二線治療藥物。

盡管如此，2015年，一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，H1抗組胺藥中加入H2抗組胺藥治療CU無益處。

2.2.3.2   色甘酸鈉

2.2.3.2.1 作用機制

色甘酸鈉廣泛被稱為“肥大細胞穩(wěn)定劑”。

然而，一項研究表明，色甘酸鈉不能調(diào)節(jié)組胺釋放，也不能抑制由豚草引起的接觸性蕁麻疹。此外，與扁桃體或肺部肥大細胞相比，皮膚肥大細胞似乎對色甘酸鈉的反應(yīng)更少或更遲鈍。

色甘酸鈉似乎通過對無髓鞘C型纖維的作用來減輕瘙癢。

最近，色甘酸鈉被確認(rèn)為有效的G蛋白偶聯(lián)受體35（GPR35）激動劑。GPR35在人肥大細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞中表達。

2.2.3.2.2  色甘酸鈉在慢性自發(fā)性蕁麻疹中的療效

發(fā)表的唯一一項雙盲交叉試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，色甘酸鈉無優(yōu)勢。

2.2.3.3 抗凝血和抗纖維蛋白溶解藥物

2.2.3.3.1  作用機制

凝血通路和炎癥是相關(guān)的，特別是通過凝血酶，凝血酶是主要的促炎介質(zhì)。

凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶。在與眾多炎癥細胞表達的蛋白酶激活受體（PAR）結(jié)合后，激活調(diào)節(jié)組織因子、粘附蛋白和細胞因子表達的轉(zhuǎn)錄因子，并直接激活肥大細胞。

凝血外源性通路的激活在CSU的病理生理過程中起著重要的作用。Cugno等人證明組織因子在CSU皮損炎性浸潤中通過嗜酸性粒細胞表達。還顯示血漿D-二聚體（纖維蛋白降解的標(biāo)志物）和血漿凝血酶原片段F1和F2（促凝血酶至凝血酶激活的標(biāo)志物）水平升高。Wang等人還發(fā)現(xiàn)FVIIa血漿水平升高（組織因子通路激活標(biāo)志物）。后者與D二聚體和凝血酶原片段F1、F2的升高與CSU疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

然而，凝血/纖溶激活與CSU病理生理學(xué)之間的確切聯(lián)系仍有待確定。

香豆素可抑制維生素K還原酶，從而防止各種靶蛋白的羧化，包括凝血因子II、VII、IX和X，這些都是產(chǎn)生凝血酶的必需品。凝血酶產(chǎn)生的破壞可以解釋抗凝治療在蕁麻疹中的治療效果。香豆素還抑制其他維生素K依賴性蛋白質(zhì)的羧化。

肝素本身激活抗凝血酶III，阻斷凝血酶和其他因子。

2.2.3.3.2   抗凝和抗纖維蛋白溶解藥物治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的療效

一項開放標(biāo)簽研究報告了8例CSU患者中有6例對香豆素（華法林）有積極反應(yīng)。在雙盲研究中，3例應(yīng)答者接受外觀相同的含華法林或安慰劑的膠囊治療。之后，對蕁麻疹的評估顯示，與安慰劑相比，華法林對所有患者都有顯著療效。

一項對采用華法林治療的5例CSU患者的研究顯示，2/2例患者完全/部分緩解。CSU患者病例報告顯示華法林和醋硝香豆素治療均有改善。

相反，關(guān)于肝素和氨甲環(huán)酸治療CSU療效的公開數(shù)據(jù)非常有限。8例采用肝素（那曲肝素）和氨甲環(huán)酸治療的CSU患者（D-二聚體水平升高）中有5例患者癥狀顯著改善。一個病例報告描述了一例CU患者通過肝素治療痊愈。

在一項有限的雙盲研究中，CU患者僅氨甲環(huán)酸單藥治療的效果并未優(yōu)于安慰劑。

2.2.3.4  光療法

2.2.3.4.1  作用機制

光療法靶向肥大細胞。

然而，這類細胞對UV光的敏感性似乎部分取決于細胞活化的狀態(tài)。Guhl等人研究了紫外線照射（UVB、UVA-1和補骨脂素加UVA-1）對人體皮膚純化的肥大細胞的影響。其對活化肥大細胞主要起免疫抑制作用，而在非活化肥大細胞中則同時具有刺激和抑制作用。

光療法對T細胞也有免疫抑制的作用，如對銀屑病患者。

UV免疫調(diào)節(jié)的另一個重要方面是誘導(dǎo)皮膚浸潤細胞凋亡。Guhl等人還證實人類肥大細胞在UVB或UVA1的照射下凋亡。

2.2.3.4.2 光療治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的療效

一項對88例采用窄譜UVB治療的CSU患者的回顧性試驗顯示，約50％的患者癥狀清除或顯著改善。在一項隨機雙盲研究中，11例CSU患者接受UVA聯(lián)合補骨脂素治療，8例CSU患者接受UVA和安慰劑治療。兩組患者癥狀均有改善（第一組7例，第二組5例）。一項隨機對照試驗比較了24例CSU患者UVA和補骨脂素伴窄帶UVB治療的療效，兩組均有相似改善。然而，尚未進行隨機安慰劑對照試驗。

2.2.3.5   靜脈注射免疫球蛋白

2.2.3.5.1  作用機制

靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）包含從大約1000例或更多獻血者血漿中提取的混合免疫球蛋白G（IgG）。

2.2.3.5.2   IVIG在慢性自發(fā)性蕁麻疹中的療效

IVIG在CSU中的療效存在爭議。在一項包含6例CSU患者的病例系列中，4例患者IVIG治療后蕁麻疹改善，并且至少一年無癥狀。在用IVIG治療的29例CSU患者中，26例有良好的反應(yīng)，20例在治療后至少12個月有緩解。另外10例接受IVIG治療的CSU患者中，9例患者臨床改善，1/3患者緩解率延長（停藥后3年）。

另一方面，Asero報道了3例采用IVIG治療的CSU患者，但效果并不理想，僅1例患者蕁麻疹明顯減少，但3周后復(fù)發(fā)，時間相當(dāng)于IVIG的半衰期。

2.2.3.6   血漿去除術(shù)

2.2.3.6.1 作用機制

血漿去除術(shù)是一種基于分離血液中的小分子（如抗體）的治療方法。經(jīng)過濾后，將大型或中型成分（如細胞）重新注入患者體內(nèi)。

鑒于自身抗體在CSU中的作用，血漿置換在理論上是有效的。但實際上該療法移除了抗體但不抑制其產(chǎn)生。

2.2.3.6.2.  血漿置換治療慢性自發(fā)性蕁麻疹的療效

關(guān)于血漿置換治療CSU的數(shù)據(jù)很少。然而，與CS相關(guān)的病例報告顯示了有效性，這顯著降低了結(jié)果的客觀性。在另一項研究中，采用血漿去除術(shù)（單藥或與抗組胺藥聯(lián)合使用）治療的8例患者中，有5例患者治療有效。

某些病例中，CU治療仍具有挑戰(zhàn)。已使用多種免疫調(diào)節(jié)藥物，盡管其功效的證據(jù)主要限于病例報告、小病例系列和開放標(biāo)簽試驗。雙盲、隨機安慰劑對照試驗僅適用于H1抗組胺藥、抗白三烯、環(huán)孢菌素和奧馬珠單抗。因此，這四種治療方法是唯一具有高水平證據(jù)的治療方法。然而，一些分子可用于這些療法的難治性病例，例如氨苯砜、磺胺嘧啶MTX和硫唑嘌呤。盡管如此，這些藥物具有顯著副作用，并且需要更多公布的數(shù)據(jù)證實，尤其是雙盲、隨機安慰劑對照試驗。

由MediCool醫(yī)庫軟件王盼編譯

原文來自：Clinical Immunology 190 (2018) 53–63