仿制藥具有與專利藥相同的活性成分，在質(zhì)量、安全性和療效上與原研專利基本一致，在醫(yī)藥市場上占比份額占80%以上，在消除疾病，保障生命健康中起到了主導(dǎo)作用。隨著我國仿制一致性評(píng)價(jià)工作的推進(jìn)，對(duì)仿制藥質(zhì)量的要求也越來越高。所以，檢驗(yàn)分析方法要求能真實(shí)的反映藥品的內(nèi)在質(zhì)量顯得尤為重要。

目前，有相當(dāng)一部分國家都有專門分析方法指導(dǎo)原則，以及ICH指導(dǎo)原則，Q2a和Q2b專門對(duì)分析方法的論證進(jìn)行了闡述。但在具體的工作中沒有明確要求，作為藥品研發(fā)中的一員，我想在這說說自己的理解，以及在工作中是如何開展方法開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)。

首先，在分析方法開發(fā)過程之前先查閱各個(gè)國家對(duì)該藥品的收載情況，藥政部門審評(píng)報(bào)告，文獻(xiàn)等，詳細(xì)對(duì)比分析各個(gè)已上市區(qū)域的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考，建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法開發(fā)方案，對(duì)各個(gè)檢測方法進(jìn)行論證，出具分析方法開發(fā)報(bào)告。分析方法的開發(fā)過程基本是按照該流程，后續(xù)還進(jìn)行制劑降解研究，成品質(zhì)量研究，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，進(jìn)行成品分析方法驗(yàn)證等質(zhì)量研究工作。分析方法開發(fā)方案中至少包含但不限于以下幾個(gè)方面：

合適的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能區(qū)別出可能相似的化合物，相似的化物是指結(jié)構(gòu)相近，同時(shí)理化性質(zhì)也也相近，通過從含有被分析物的組分中得到正結(jié)果和不含有分析物組分中得到負(fù)結(jié)果，也可以取與被測物結(jié)構(gòu)相似或相關(guān)的物質(zhì)來試驗(yàn)而得不到正反應(yīng)來證實(shí)。鑒別方法包含：焰色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、薄層色譜、高效液相色譜、紅外、紫外等各種方法。鑒別試驗(yàn)需要論證其專屬性，假如鑒別方法專屬性不夠強(qiáng)，可以增加其他方法來佐證。

藥品中的雜質(zhì)可以分為無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑。無機(jī)雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)可能來源于生產(chǎn)過程，它們一般是已知的和確定的。它包括：試劑、配位體、催化劑重金屬 無機(jī)鹽 其他物質(zhì)（例如：過濾介質(zhì)、活性炭等） 溶劑是生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)或無機(jī)液體，由于它們一般具有已知毒性，故容易選擇控制方法。無機(jī)雜質(zhì)一般采用可采用熾灼殘?jiān)?、重金屬、鐵鹽、鈉鹽等藥典或其他適宜的方法來檢測和定量，其限度應(yīng)根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)或已知的安全性數(shù)據(jù)來制定。

有機(jī)雜質(zhì)可能會(huì)在生產(chǎn)過程和（或）儲(chǔ)存期間有所增加。這些雜質(zhì)可能是確定的或者是未確定的、揮發(fā)性的或者非揮發(fā)性的。它包括：起始物、副產(chǎn)物、中間體、降解產(chǎn)物試劑、配位體、催化劑。其雜質(zhì)的限度應(yīng)根據(jù)最大日攝入量來進(jìn)行界定。參照ICHQ3b界定制劑中雜質(zhì)的限度。其檢測方法一般包含高效液相、氣象、紫外、以及化學(xué)滴定等方法。

有效成分得含量測定包含含量均勻度、溶出度等檢測，一般根據(jù)產(chǎn)品的特性（如對(duì)紫外的吸收、旋光度等）選擇合適的檢測方法，主要方法包含化學(xué)滴定法、高校液相色譜法、紫外可見光分析法等。

分析方法的論證主要包括：專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、檢測限度、定量限度、線性、范圍和耐用性，其中精密度包含重現(xiàn)性、中間精密度、重現(xiàn)性。在一般情況下，鑒別需要進(jìn)行專屬性論證。雜質(zhì)定量檢查，如有關(guān)物質(zhì)應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確性、中間精密度、重復(fù)性、專屬性、定量限度、線性、范圍的論證，雜質(zhì)的限度檢測只需進(jìn)行專屬性和檢測限度論證；含量測定應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確性、中間精密度、重復(fù)性、專屬性、線性、范圍的論證。

以上是在藥品分析方法開發(fā)過程中應(yīng)需所做的工作。確保分析方法能很好的反映產(chǎn)品的質(zhì)量?？傊诜治龇椒ㄩ_發(fā)過程中應(yīng)考慮各種存在雜質(zhì)的可能性。以及生產(chǎn)過程中可能存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，并增加其可檢測性。同時(shí)有些質(zhì)量要求，如外源性雜質(zhì)等可通過GMP規(guī)范來控制。確保藥品的質(zhì)量穩(wěn)定、安全、有效，是我們藥學(xué)人員長期努力的方向。