FDA過(guò)去專(zhuān)注于創(chuàng)新藥物、器械和生物制劑發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)，然而仿制藥開(kāi)發(fā)同樣面臨各種科學(xué)挑戰(zhàn)。本文將結(jié)合不同類(lèi)型仿制藥的開(kāi)發(fā)，提供其關(guān)鍵路徑。

新藥在研發(fā)及其臨床試驗(yàn)的投入費(fèi)用高昂，這些實(shí)驗(yàn)主要為了證明新藥的安全、有效；為了鼓勵(lì)新藥研發(fā)，新藥上市后將有一定期限的市場(chǎng)獨(dú)占期。當(dāng)新藥的市場(chǎng)獨(dú)占期或相關(guān)專(zhuān)利即將失效時(shí)，潛在的仿制藥公司將對(duì)其開(kāi)始進(jìn)行仿制研究。仿制藥獲批的前提是證明其與參比制劑具有藥學(xué)等效和生物等效。藥學(xué)等效包括相同的API、相同劑量、相同劑型等。

生物等效是指仿制藥活性成分在作用部位的吸收速度和吸收程度與參比制劑等同。大部分仿制藥的藥物等效和生物等效的研發(fā)路徑簡(jiǎn)單明確，譬如分析化學(xué)可以鑒別和定量活性成分；通過(guò)比較藥動(dòng)學(xué)來(lái)證明生物是否等效?；谘褐兴幬餄舛鹊纳锏刃гu(píng)估是最常用的方法，成功應(yīng)用于證明仿制藥與參比制劑具有共同的安全性和有效性。

上述評(píng)估藥學(xué)等效和生物等效的方法對(duì)復(fù)雜仿制藥和局部用仿制藥并不適用；科學(xué)上的挑戰(zhàn)已經(jīng)阻礙了該類(lèi)仿制藥的發(fā)展。

為了更有效的開(kāi)發(fā)高質(zhì)量的仿制藥來(lái)提升公眾健康，F(xiàn)DA確定如下四類(lèi)關(guān)鍵路徑：

上述方面的改善將加速仿制藥的上市。更重要意義在于這將擴(kuò)大仿制藥范圍的同時(shí)，確保仿制藥安全、有效和質(zhì)量可控?；诮∪目茖W(xué)評(píng)估等效性的方法，將建立醫(yī)生、患者和公眾對(duì)仿制藥的信心。

1.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Quality by Design，QbD)

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，通過(guò)理解和調(diào)整制劑處方和制造參數(shù)，將產(chǎn)品質(zhì)量融入最終藥品；最終檢測(cè)僅用于確認(rèn)藥品的質(zhì)量。仿制藥公司可以通過(guò)改善制造流程讓消費(fèi)者獲得高品質(zhì)的仿制藥。FDA鼓勵(lì)將QbD應(yīng)用于所有藥品開(kāi)發(fā)中，仿制藥實(shí)施QbD將會(huì)遇到不同的挑戰(zhàn)。

使用QbD來(lái)研發(fā)與參比制劑具有生物等效的仿制藥，仿制藥申請(qǐng)人必須理解含有特定活性成分藥品的處方工藝參數(shù)可能對(duì)生物利用度的影響。

1.1 開(kāi)發(fā)體內(nèi)-體外(Vitro-In Vivo)相關(guān)性模型

目前制劑開(kāi)發(fā)策略主要基于試錯(cuò)、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)、研究人員的經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)建模和仿真可以實(shí)現(xiàn)制劑開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)化和機(jī)制化。藥物吸收模型可用來(lái)評(píng)估(或預(yù)測(cè))體內(nèi)溶出或釋放速率與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(用于評(píng)估生物等效性)之間的關(guān)系，這是評(píng)估不同處方工藝進(jìn)而選擇出最佳制劑的有力工具。關(guān)鍵路徑包括：

1.2 仿制藥的處方和工藝開(kāi)發(fā)

仿制藥與參比制劑可以有不同的釋放機(jī)理，前提是該仿制藥和參比制劑具有藥學(xué)等效和生物等效。仿制藥可以利用QbD來(lái)確保新的釋放機(jī)理和參比制劑具有生物等效。

ANDA申請(qǐng)人常用商業(yè)批的1/10做生物等效性研究。而ANDA獲批后，申請(qǐng)人才會(huì)將批量放大至商業(yè)批?；赒bD理念，ANDA申請(qǐng)人通過(guò)識(shí)別出制造過(guò)程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)而降低放大過(guò)程中失敗的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)鍵路徑包括：

2.全身作用仿制藥生物等效性的方法

對(duì)于全身作用藥物，關(guān)鍵路徑目標(biāo)是通過(guò)擴(kuò)大生物等效性豁免，優(yōu)化溶出方法和生物等效性的方法，來(lái)加速批準(zhǔn)安全有效的仿制藥。

2.1 擴(kuò)大基于生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)的生物等效性豁免

生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(BCS)是一種藥物開(kāi)發(fā)工具。對(duì)同時(shí)具備BCS I類(lèi)(高溶高滲)和快速溶出的速釋仿制藥，申請(qǐng)人可提請(qǐng)生物等效性豁免。BCS II類(lèi)(低溶高滲)和BCS III類(lèi)(高溶低滲)同樣可以申請(qǐng)生物等效性豁免。

具有生物相關(guān)的溶出方法：開(kāi)發(fā)生物相關(guān)的溶出方法，將為制劑研究人員提供與體內(nèi)釋放相關(guān)的可靠標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)允許監(jiān)管者通過(guò)不同產(chǎn)品比較有意義的溶出曲線。

2.2 餐后生物等效性研究

即使參比制劑標(biāo)簽明確說(shuō)明食物不影響藥物吸收，當(dāng)前FDA生物等效性指南仍然建議仿制藥進(jìn)行餐前餐后生物等效性的研究。餐后研究的目的是確保仿制藥同樣不存在食物影響，但對(duì)于快速溶出的BCS I類(lèi)藥物可豁免餐后生物等效性的研究。其關(guān)鍵路徑包括：

食物和藥物相互作用：若能夠很好的理解藥物和食物之間相互作用的機(jī)制，另外三種BCS類(lèi)型藥物亦可不需要進(jìn)行餐后實(shí)驗(yàn)，以證明仿制藥和參比制劑在餐后具有生物等效性。

2.3 新型給藥技術(shù)的生物等效性

有別于傳統(tǒng)速釋口服片劑和膠囊劑，研究者持續(xù)開(kāi)發(fā)了新型給藥技術(shù)的仿制藥。對(duì)于新型給藥技術(shù)，需要進(jìn)行額外的研究來(lái)改善生物等效性的評(píng)估。關(guān)鍵路徑包括：

藥代動(dòng)力曲線含有多個(gè)峰的生物等效性：單次劑量的新型改良釋放制劑(如皮下植入制劑)可在藥時(shí)曲線中產(chǎn)生多個(gè)峰。FDA目前采用Cmax和AUC來(lái)評(píng)估生物等效性。開(kāi)發(fā)評(píng)估生物等效性的新方法具有應(yīng)用價(jià)值。

透皮產(chǎn)品：開(kāi)發(fā)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)，考察仿制藥在皮膚刺激，潛在致敏性和附著性能與參比制劑的一致性。

2.4 高變異性仿制藥的生物等效性

對(duì)于Cmax和AUC表現(xiàn)出個(gè)體高度變異性的藥物，進(jìn)行BE研究存在系列挑戰(zhàn)。例如一種具有50%變異性的藥物，即使仿制藥和參比制劑是完全相同時(shí)，仍需要100例受試者才能證明其生物等效。除非高變異性藥物具有寬治療指數(shù)，否則這類(lèi)藥物既不安全也不有效。根據(jù)目前FDA指南，具有寬治療指數(shù)的藥物比窄治療指數(shù)的藥物更有研究?jī)r(jià)值。關(guān)鍵路徑包括：     

生物等效性研究設(shè)計(jì)：開(kāi)發(fā)出僅需要更少受試者的生物等效性臨床試驗(yàn)。

3.局部用藥和靶向藥物生物等效性的方法

評(píng)估局部用藥和靶向藥物的生物等效性存在挑戰(zhàn)，局部藥物的生物等效性不能用血漿中藥物濃度分布或體外溶出來(lái)證明藥物藥理活性。當(dāng)前臨床對(duì)照試驗(yàn)不僅費(fèi)用昂貴，且缺乏有效手段區(qū)分藥品間區(qū)別。該領(lǐng)域關(guān)鍵路徑包括：成像，體內(nèi)取樣，新型臨床設(shè)計(jì)。

3.1 吸入制劑的生物等效性

口服吸入制劑通過(guò)傳遞設(shè)備性能測(cè)試、肺功能藥效學(xué)研究和全身藥代動(dòng)力學(xué)研究來(lái)證明生物等效性。由于全部成功通過(guò)上述測(cè)試存在較大的困難，市場(chǎng)上許多專(zhuān)利過(guò)期或無(wú)市場(chǎng)獨(dú)占期的定量吸入制劑(MDI)無(wú)仿制藥。FDA為此明確了開(kāi)發(fā)這類(lèi)仿制藥需要解決的科學(xué)挑戰(zhàn)。關(guān)鍵路徑包括：

3.2 鼻噴霧的生物等效性

與通過(guò)傳遞設(shè)備測(cè)試來(lái)證明生物等效性的溶液鼻噴霧不同，證明懸浮鼻噴霧劑的生物等效性可以通過(guò)：體外液滴粒徑分布、噴霧幾何學(xué)、噴霧模式的測(cè)量、臨床等價(jià)性研究和藥代動(dòng)力學(xué)研究來(lái)證明全身暴露的等效性。關(guān)鍵路徑包括：

鼻噴霧藥物遞送裝置的計(jì)算建模：與藥物遞送直接相關(guān)的體外裝置對(duì)比。

藥物粒徑分布等同性的測(cè)量：如果仿制藥與參比制劑具有等同的藥物粒徑分布，則混懸液鼻噴霧劑的生物等效性可參考溶液噴霧劑。關(guān)鍵的路徑是開(kāi)發(fā)具有足夠準(zhǔn)確度和精密度測(cè)定懸浮產(chǎn)品中藥物粒度的分析方法，可以申請(qǐng)豁免體內(nèi)生物等效性研究。

3.3 局部皮膚病仿制藥生物等效性的研究

有多種生物等效性方法可用于局部皮膚病仿制藥申請(qǐng)。對(duì)于局部藥用溶液，當(dāng)仿制藥組分的定性和定量均相同時(shí)，可豁免生物等效性研究。對(duì)于局部皮質(zhì)類(lèi)固醇，建議使用藥效學(xué)皮膚變白實(shí)驗(yàn)來(lái)證明生物等效性。其他局部仿制藥，由于暫時(shí)還沒(méi)有更好的替代方法，建議使用耗時(shí)耗錢(qián)的臨床研究來(lái)進(jìn)行生物等效性研究?；趯?duì)局部藥物遞送機(jī)制的研究，可以確定少量影響產(chǎn)品藥效的關(guān)鍵因素；通過(guò)這些關(guān)鍵因素開(kāi)發(fā)更高效合理生物等效性的方法。關(guān)鍵路徑包括：

針對(duì)局部皮膚病仿制藥的局部遞送，F(xiàn)DA已經(jīng)確定了四種潛在的關(guān)鍵路徑：

3.4 胃腸道作用的仿制藥的生物等效性

針對(duì)通過(guò)局部作用而不是全身暴露來(lái)治療胃腸道(GI)病癥的仿制藥，F(xiàn)DA推薦了各類(lèi)生物等效性的測(cè)試，包括：體外結(jié)合測(cè)定、體外溶出研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究和臨床等效性研究。關(guān)鍵路徑包括：

低溶解性仿制藥的生物等效性豁免：基于BCS分類(lèi)，F(xiàn)DA豁免作用于局部腸胃(GI)且立即釋放的高溶解度仿制藥的生物等效性研究。未來(lái)可能將這種豁免擴(kuò)大到低溶解度藥物。

用于治療GI仿制藥體內(nèi)釋放的研究：通過(guò)直接比較體內(nèi)藥物釋放(灌注，組織取樣或成像)，驗(yàn)證溶出檢測(cè)作為改良釋放仿制藥生物等效性的方法。

腸胃道局部遞送的生物標(biāo)志物：對(duì)于吸收并可在血漿中檢測(cè)出的局部作用藥物，其吸收率可能與胃腸道局部濃度有關(guān)。因此可建立藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和局部藥物濃度之間關(guān)系。該研究方法可用于快速，中等、緩釋制劑(腸溶包衣和緩釋丸劑)和該藥物放射性標(biāo)記物的生物等效性研究。成像和PK可以建立輸送到作用部位藥物的量與血漿濃度之間的相關(guān)性。

3.5 脂質(zhì)體仿制藥的生物等效性

脂質(zhì)體將藥物包封在球形磷脂囊泡中，藥物被動(dòng)靶向特定組織，特別是癌癥腫瘤。這方面的關(guān)鍵路徑包括：

脂質(zhì)體仿制藥生物等效性的方法：由于脂質(zhì)體藥物靶向特定組織，血漿濃度可能與藥物在這些特定組織中的濃度無(wú)關(guān)，所以需要開(kāi)發(fā)新的生物等效性評(píng)估方法，確定不同仿制藥生產(chǎn)商提供的相同組成脂質(zhì)體具有相同的治療效果(例如，通過(guò)評(píng)估它們?nèi)绾螌⑺幬镞f送到靶組織)。

4.復(fù)雜活性成分仿制藥的表征

仿制藥產(chǎn)品必須含有與參比制劑相同的活性成分?；瘜W(xué)合成生產(chǎn)的活性小分子，通?？梢灾苯訖z測(cè)。而難以表征其特性的藥品，開(kāi)發(fā)其仿制藥具有一定難度。

4.1 天然來(lái)源的藥物

天然來(lái)源的藥品可能含有大量不同的活性分子，這些天然來(lái)源的藥品對(duì)當(dāng)前的分析方法構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。關(guān)鍵路徑包括：

鑒定分析方法的改進(jìn)：高效的分析方法能夠更精確地鑒定參比制劑的組分。沒(méi)有可靠陣列分析表征工具，仿制藥開(kāi)發(fā)將變得困難。

分析比較的統(tǒng)計(jì)方法：許多復(fù)雜藥物含有多種活性成分，通常會(huì)對(duì)多個(gè)峰或連續(xù)分布(如分子量分布)的光譜進(jìn)行表征。合適的統(tǒng)計(jì)方法有助于仿制藥生物等效性的研究。