當大多數(shù)人考慮疾病的遺傳基礎時，他們可能會想到罕見的單基因疾病，如囊性纖維化（CF），苯丙酮尿癥或血友病，甚至可能是具有明顯遺傳成分的癌癥（例如遺傳的乳腺癌）。雖然遺傳性疾病個別罕見，但它們約占罕見疾病的80%。罕見疾病的絕對數(shù)量意味著每17個人中約有1人受新生影響。此外，由于我們DNA的多種差異，我們的遺傳構(gòu)成在包括常見疾病的所有疾病過程中或多或少地發(fā)揮作用。這些差異中的一些，無論是單獨的還是組合的，可能使個體更容易患一種疾?。ɡ缫环N癌癥），但也可能使同一個體不易患上無關(guān)疾病（例如糖尿?。?。環(huán)境（包括生活方式）在許多條件下（例如，與糖尿病相關(guān)的飲食和運動）起著重要作用，但我們對環(huán)境的細胞和身體反應可能因我們的DNA而異。免疫系統(tǒng)的遺傳學在人群中存在巨大差異，決定了我們對病原體感染的反應。此外，大多數(shù)癌癥是由個體一生中發(fā)生的遺傳變化積累造成的，這可能受到環(huán)境因素的影響。顯然，理解遺傳學和基因組作為一個整體及其在人類群體中的變異，對于理解疾病過程是不可或缺的，而這種理解為治療、有益的治療和補救措施提供了基礎。

由于存在如此多的遺傳性疾病，因此在本次審查中不可能包含一些以上的例子來說明原則。有關(guān)特定條件的更多信息，有許多可搜索的互聯(lián)網(wǎng)資源，這些包括遺傳學家庭參考（https://ghr.nlm./），基因評論（https://www.ncbi.nlm./books/NBK1116/），部分國家人類基因組研究所（https://www./education/）和人類在線孟德爾遺傳（https://www./）。在本綜述中，將對分子生物學的基本原理和技術(shù)進行理解和認識，例如DNA結(jié)構(gòu)和PCR，DNA學習中心可提供PCR的解釋和動畫（https://www./resources/）。這里的重點將放在人類疾病上，盡管定義我們理解的大部分研究都來自對具有相似或相關(guān)基因的動物模型的研究。

人類基因組和人類基因組參考序列

產(chǎn)生人類的完整編碼信息儲存在我們細胞中存在的DNA中：人類基因組包含大約30億bp的DNA。來自世界各地的科學家們在“人類基因組”計劃中合作，生成了整個人類基因組的第一個DNA序列（2001年出版），并在接下來的幾年中進行了許多補充和修正。人類和許多其他物種的基因組序列信息可通過多個門戶網(wǎng)站免費獲取，包括國家生物技術(shù)信息中心（NCBI; https://www.ncbi.nlm./）和Ensembl（http：// www.ensembl.org/）。

我們的大多數(shù)DNA以染色體的形式（核DNA或核基因組）存在于細胞核內(nèi)，但線粒體（mtDNA或線粒體基因組）中也存在少量DNA。大多數(shù)人擁有23對染色體（圖2），因此大部分DNA以兩個拷貝存在，一個來自我們的母親，一個來自我們的父親。

圖2 （G-banding）形成核型

（A）秋水仙素處理中期停滯的培養(yǎng)細胞，然后進行吉姆薩染色以產(chǎn)生特征性的明暗帶。通常，暗帶代表富含AT和基因貧乏的區(qū)域。（B）來自擴散的染色體成對排列以查看核型，通常使用Cytovision等專業(yè)軟件。（C.）G-banding模式的圖解表示，稱為表意文字，用作參考。表意文字已經(jīng)在著絲點（虛線）對齊;藍色陰影區(qū)域變化很大。例如（B）中染色體13,14和15的p臂之間的差異。事實上，近端著絲粒染色體（13,14,15,21,22）的p臂都具有非常相似的含量，新生包括核仁組織區(qū)或NORs。每個NOR含有核糖體DNA（rDNA）的串聯(lián)重復序列，新生編碼rRNA。

人類核基因組編碼大約20000個蛋白質(zhì)編碼基因，通常由蛋白質(zhì)編碼（外顯子）和非編碼（內(nèi)含子）序列組成。我們的基因組還包含大約22000個僅編碼RNA分子的基因;這些RNA中的一些形成翻譯機制的組分（rRNA，tRNA），還有許多在細胞內(nèi)發(fā)揮作用，包括調(diào)節(jié)其他基因的表達。事實上，現(xiàn)在人們認為，多達80%的基因組具有可能影響結(jié)構(gòu)和功能的生物活性。人類基因組還包含超過14000個'假基因';這些是蛋白質(zhì)編碼基因的不完美拷貝，它們已經(jīng)失去了編碼蛋白質(zhì)的能力。雖然最初被認為是進化遺物，現(xiàn)在有證據(jù)表明，有些假基因可能參與調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼。另外，假基因與正?；蛑g的序列相似性可以促進使正?？截愂Щ畹闹亟M，如在圍產(chǎn)期致死戈謝病的一些病例中可見。此外，一些假基因有可能在基因治療中被利用以通過基因編輯方法產(chǎn)生功能基因。染色體之間的基因分布不相等：19號染色體基因密集，而三體可存活的常染色體（13,18,21）相對基因貧乏（表1）。

表格1 人類染色體的DNA和基因含量

請注意，盡管這些數(shù)字看起來非常精確，但它們應僅作為指示，因為（i）每個個體的染色體將與參考序列不同，并且（ii）人類參考基因組序列不斷更新并進行校正（此處的數(shù)據(jù)為來自GRCh38.p12，它代表了人類基因組的特定“構(gòu)建”。注意，近端著絲粒染色體13,14,15,21,22的數(shù)據(jù)不包括p臂上存在的共有核糖體DNA陣列重復序列（參見圖2）。來自Ensembl的數(shù)據(jù)，2018年6月。

從人類基因組計劃的最開始，人們就認識到健康個體之間存在大量的DNA序列變異，因此沒有所謂“正常”的人類DNA序列。但是，如果我們要描述DNA序列的變化，我們需要根據(jù)某些標準描述這些變化;該標準是人參考基因組序列。

遺傳學家對突變的定義是“對DNA序列的任何遺傳變化”，其中可遺傳指的是體細胞分裂（組織中細胞的增殖）和種系遺傳（從父母到兒童）。DNA的這種改變可能沒有影響，但有時可能會導致個體的可觀察到的差異（“表型”）。因此，在過去，人群中的這種改變，特別是當它們與疾病狀態(tài)相關(guān)時，被稱為“突變”。然而，對于許多人來說，這個術(shù)語具有負面含義，并且讓人聯(lián)想到科幻小說和僵尸電影中出現(xiàn)的“突變體”！因此，現(xiàn)代實踐，特別是在醫(yī)療服務的背景下的醫(yī)學遺傳學，是指將參考序列的差異稱為“變異”。變異可以進一步分類為良性（與疾病無關(guān)）或致病性（與疾病相關(guān)），盡管已經(jīng)鑒定出越來越多的人類DNA變異，我們?nèi)匀徊淮_定其效果;這些被稱為“具有不確定意義的變種”或VUS（表2）。

表2國際癌癥研究機構(gòu)變種分類

盡管該系統(tǒng)設計用于與癌癥易感性中的潛在作用相關(guān)的變異分類，但它也可用于在新生他情況下對變異進行分類。

當群體中存在兩個（或更多個）不同版本的DNA序列時，它們被稱為“等位基因”：每個等位基因代表該序列的一個特定版本（或變異）。通過分析許多人類基因組，我們可以計算出特定變異在群體中發(fā)生的頻率，通常表示為“次要等位基因頻率”或MAF。在MAF值至少為1%的情況下，變異可稱為“多態(tài)性”，盡管這是一個相當隨意的標準。

單核苷酸變異：我們基因組中最常見的變異是僅影響一個堿基對（bp）的取代，稱為單核苷酸變異（SNV）或單核苷酸多態(tài)性（SNP）（圖1），取決于MAF。據(jù)估計，人類基因組中至少有1100萬個SNP（平均每300bp約1個）。如果我們對地球上每個人的基因組進行測序，對于我們基因組中的大多數(shù)位置，我們也會發(fā)現(xiàn)至少一個具有SNV的個體。

圖1 在人類基因組中發(fā)現(xiàn)的某些類型的變異

涉及一個或幾個核苷酸的變異顯示在染色體圖標上方，以及下面的結(jié)構(gòu)變異;在每種情況下，相對于參考序列描述變異。為了描述結(jié)構(gòu)變異，A，B，C和D代表大的DNA片段;Y和Z代表來自不同染色體的DNA片段。

插入和缺失（插入缺失）：小于1000bp的插入或缺失在人類基因組中也相對常見，越小的插入缺失越多。

結(jié)構(gòu)變異：結(jié)構(gòu)變異定義為影響大于1000bp（1kb）的DNA區(qū)段的變異。它們包括易位，倒位，大缺失和拷貝數(shù)變異（CNV）。CNV是我們基因組的片段，其大小范圍從1000到數(shù)百萬bp，并且在健康個體中，拷貝數(shù)可以從零到幾個拷貝變化（圖1）。通過對許多人類基因組的分析，顯然CNV存在約12%的人類基因組序列。最大的CNV可能包含幾個完整的基因。當CNV的群體頻率達到1%或更多時，可以將新生稱為拷貝數(shù)多態(tài)性（CNP）。

重復變異：人類基因組包含大量重復序列。這些包括構(gòu)成我們基因組大約45%的“散布重復序列”，并代表移動DNA元素（轉(zhuǎn)座子）的殘余。還有幾類'串聯(lián)重復'，其中重復單元以頭對尾的方式并排形成相同（或非常相似）序列的重復陣列。每個陣列中的重復數(shù)可以變化，產(chǎn)生多個等位基因，使得這些基因座在群體內(nèi)具有高度可變性，并且可以用于鑒定個體（參見下文）。串聯(lián)重復包括小衛(wèi)星和微衛(wèi)星（圖1 / 表3））。雖然從父母到孩子一般都是穩(wěn)定遺傳（即重復次數(shù)相同），但某些微衛(wèi)星的擴張與疾病有關(guān)。

表3小衛(wèi)星和微衛(wèi)星的比較

Maria Jackson, Leah Marks, Gerhard H.W. May, Joanna B. Wilson.The genetic basis of disease[J]Essays In Biochemistry,2018,62(5):643-723;