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過去二三十年，隨著多種新技術(shù)/藥物的出現(xiàn)，晚期癌癥患者的生存期明顯延長，“晚期癌癥≠死亡宣判”，部分患者甚至實現(xiàn)了臨床治愈，輕輕松松活過5年。 但是，幸運兒畢竟是少數(shù)。 目前，治療癌癥的藥物不下近百種，放化療、靶向藥、免疫治療藥物等，很多患者都處于無休止的“試藥”輪回中：
…… 到了最后，不少病友就進入了“無藥可用”的境地。“無藥可用”，并不是說這位病友已經(jīng)把所有抗癌藥（上百種）以及可能的組合（上千種）都嘗試過了，只是說他把證實可能有效的方案都嘗試過了。接下來，沒有指南、案例和經(jīng)驗可以參考了，大多數(shù)時候開始碰運氣“盲試”了。 仔細想想，除了這樣“盲目試藥”，是否還有更好的辦法呢？ 最近，國際頂級雜志《自然-醫(yī)學(xué)》公布了一項國際多中心的大型“籃子試驗”的結(jié)果。這個臨床試驗的基本理念，就是利用多種分子檢測（包括基因檢測、轉(zhuǎn)錄組分析、蛋白表達分析等），尋找可能的治療靶點和用藥組合。經(jīng)過大規(guī)模篩選，一般每個病人都能發(fā)現(xiàn)不止一個，甚至十幾個備選靶點。 其實，之前也有科學(xué)家進組織過類似的“籃子試驗”，但都是選擇其中一個靶點，匹配相應(yīng)的藥物。這就好比，敵人是一個有“三窟”的狡兔，只堵一個洞口，癌細胞還是會從其他洞口跑掉。 因此最佳的方式，或許是在患者副作用能耐受的前提下，同時堵住多個洞口——把針對多個分子靶點的藥物聯(lián)合在一起，讓患者進行嘗試，或許比單獨嘗試其中一個藥物療效要更好。 臨床設(shè)計：這項名為I-PREDICT的籃子試驗，一共治療了83名患者：73名接受了專家組根據(jù)分子檢測結(jié)果精心匹配的聯(lián)合治療方案，使用的藥物包括PD-1抗體和各種靶向藥。 另外10人未接受治療（1人無法匹配藥物，實在是太難治了；3人由于主管醫(yī)生不接受新方案，不給病人用；3位患者覺得新方案是別人沒用過的，擔(dān)心自己成為“小白鼠”拒絕用藥；2人參加了其他藥物的臨床試驗；還有1人是擔(dān)心藥物副作用拒絕用藥）。下圖展示了入組的患者經(jīng)過檢測，匹配上的分子靶點匯總圖： 臨床數(shù)據(jù)：這73位患者接受治療后，平均隨訪了10.8個月，結(jié)果顯示：30%的患者臨床獲益（指的是：腫瘤完全消失+腫瘤明顯縮小+腫瘤疾病穩(wěn)定超過半年），包括1名患者腫瘤完全消失、16名患者腫瘤明顯縮小。 另外，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)新方案使用的藥物覆蓋的靶點越多，有效率越高。如果把患者用藥覆蓋了檢測靶點一半以上的組，稱為高匹配組；反之稱之為低匹配組。高匹配組，聯(lián)合治療的臨床獲益率50%；低匹配組臨床獲益率只有22.4%；高匹配組的中位無疾病進展時間是低匹配組的2倍以上（3.1個月提高到了6.5個月）。 這也很好理解，如果繼續(xù)把癌細胞比作狡猾的兔子，兔子挖了多個逃生的洞口，要想取得決定性的勝利，恨不得把所有洞口都給堵住（用藥物把所有腫瘤靶點都給覆蓋了，但是這肯定意味著需要聯(lián)合眾多藥物，副作用病人可就扛不住了）；在受到現(xiàn)實因素制約的條件下（病人副作用必須要扛得住才行），如果不能把所有洞口都堵住，那么堵住的洞口比例越高（藥物覆蓋的靶點比例越高），抓住兔子（殺滅癌細胞）的概率越高。 綜上所述，對于傳統(tǒng)治療全部失敗的病友，如果經(jīng)濟條件允許，或許可以考慮進行全面深入的分子檢測，鑒定出全部的腫瘤靶點，然后從已經(jīng)研發(fā)出來的藥物中尋找針對性的藥物，設(shè)計最合適的組合療法，在副作用能耐受的前提下，盡可能地覆蓋這些腫瘤靶點；這樣做，對于無藥可用的晚期難治性病友，依然有接近一半的病友可以獲益。 參考文獻： 1. Molecular profiling of cancer patients enables personalized combinationtherapy: the I-PREDICT study.Nat Med. 2019 Apr 22. doi: 10.1038/s41591-019-0407-5 2. MAPK Pathway Suppression Unmasks Latent DNA Repair Defects and Confers aChemical Synthetic Vulnerability in BRAF-, NRAS-, and NF1-Mutant Melanomas.Cancer Discov. 2019Apr;9(4):526-545. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0879.
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