點(diǎn)擊鏈接申請加入各種生物醫(yī)學(xué)專業(yè)群和高水平博士群

據(jù)中山大學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)中心報(bào)道，近期，中山大學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得了一系列重大突破性進(jìn)展，相關(guān)成果陸續(xù)發(fā)表在國際權(quán)威期刊，包括《自然》,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，《柳葉刀》，《自然-遺傳》，《自然通訊》，《分子癌癥》和《過敏與臨床免疫學(xué)雜志》，《放射學(xué)》等國際相關(guān)領(lǐng)域的頂級期刊，研究成果得到了國際同行專家的廣泛認(rèn)可和關(guān)注。

以下是其中的8項(xiàng)研究：

1.腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)和孫穎教授團(tuán)隊(duì)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》：在同期放化療的基礎(chǔ)上增加GP誘導(dǎo)化療，結(jié)果可以將3年無瘤生存從76.5%提高到85.3%。同時(shí)總生存率也從90.3%提高到94.6%。并且GP誘導(dǎo)化療方案相對安全，超過95%的病人可以順利完成3程誘導(dǎo)化療。

2.腫瘤防治中心林東昕院士、徐瑞華教授、鄭健教授團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》：揭示吸煙致癌機(jī)制。

3.中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授團(tuán)隊(duì)《自然》雜志：建立人類自閉癥靈長類動物模型；

4.腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》（Lancet，IF=53）雜志發(fā)表鼻咽癌專題文章，這是Lancet自1823年創(chuàng)刊以來首次由中國內(nèi)陸學(xué)者牽頭完成的專題研討！

5. 腫瘤防治中心徐瑞華團(tuán)隊(duì)《分子癌癥》雜志：揭示促進(jìn)結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制；

6. 腫瘤防治中心孫穎教授團(tuán)隊(duì)《放射學(xué)》雜志：首次利用人工智能實(shí)現(xiàn)全期別鼻咽癌精準(zhǔn)放射治療靶區(qū)自動勾畫；

7. 腫瘤防治中心曾益新院士團(tuán)隊(duì)《自然-遺傳》：揭示鼻咽癌EB病毒高危亞型；

8. 生科院崔雋和附屬第一醫(yī)院李春煒團(tuán)隊(duì)合作《過敏與臨床免疫學(xué)雜志》：揭示NLRP3炎癥小體在鼻病毒誘導(dǎo)氣道黏膜重塑中的功能和機(jī)制。

以下是這8項(xiàng)研究的詳細(xì)內(nèi)容報(bào)道：

1.腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)和孫穎教授團(tuán)隊(duì)研究成果榮獲Best of ASCO并同步在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》期刊發(fā)表

隨著診斷和放療技術(shù)的改進(jìn)，鼻咽癌患者的局部區(qū)域控制率顯著提高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已經(jīng)成為局部區(qū)域晚期患者的主要失敗原因，占總死亡原因的70%.目前局部區(qū)域晚期鼻咽癌的主要治療方法是同期放化療。

2019年5月31日，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）正式開幕。來自中山大學(xué)腫瘤防治中心的馬駿教授攜鼻咽癌相關(guān)研究登陸ASCO講臺，口頭報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于吉西他濱+順鉑誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療對比單純通步放化療治療局部晚期鼻咽癌的多中心、隨機(jī)對照、III期臨床研究結(jié)果，研究成果在ASCO大會公布的同時(shí)，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The NewEngland Journal of Medicine）（最新影響因子：71）同步在線發(fā)表。這是首位在NEJM同步在線發(fā)表研究的中國大陸學(xué)者，研究成果榮獲Best of ASCO。

該項(xiàng)臨床試驗(yàn)在全國12家中心一共招募了480例患者。研究的結(jié)果表明，在同期放化療的基礎(chǔ)上增加GP誘導(dǎo)化療，結(jié)果可以將3年無瘤生存從76.5%提高到85.3%。同時(shí)總生存率也從90.3%提高到94.6%。并且GP誘導(dǎo)化療方案相對安全，超過95%的病人可以順利完成3程誘導(dǎo)化療。雖然增加了一些急性毒性反應(yīng)比如中性粒細(xì)胞下降、血小板下降，但是這些毒性反應(yīng)在臨床上比較容易處理，而且該方案也沒有明顯增加病人的遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)。

2.腫瘤防治中心林東昕院士、徐瑞華教授、鄭健教授團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》揭示吸煙致癌機(jī)制

胰腺癌，主要是胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），是一種致命的惡性腫瘤，5年生存率通常<5％。作為PDAC已確立的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素之一，吸煙可加速慢性胰腺炎并引發(fā)胰腺癌發(fā)生。吸煙者的PDAC風(fēng)險(xiǎn)通常比非吸煙者高出兩到三倍，風(fēng)險(xiǎn)隨著接觸的程度和時(shí)間而增加。

但是，潛在的機(jī)制尚未闡明。吸煙可導(dǎo)致microRNA（miRNA）編碼基因的異常表達(dá)。由于miRNA廣泛參與mRNA和蛋白質(zhì)合成的時(shí)空調(diào)節(jié)，它們的異常表達(dá)可能導(dǎo)致某些疾病，包括惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。在細(xì)胞中，miRNA最初被轉(zhuǎn)錄為初級miRNA（pri-miRNA），然后由含有RNase III酶RNASEN（Drosha）和DiGeorge關(guān)鍵區(qū)域8（DGCR8）的復(fù)合物切割成發(fā)夾結(jié)構(gòu)的前體miRNA（pre-miRNA）。處理pre-miRNA以形成實(shí)際執(zhí)行功能的成熟miRNA（通常22-25個核苷酸）。盡管這一過程早已得到認(rèn)可，但人類癌癥中為何以及如何受到干擾尚不清楚。

2019年4月23日，中山大學(xué)腫瘤防治中心林東昕、徐瑞華、鄭健等在Nature Communications上發(fā)表題為“ExcessivemiR-25-3pmaturation via N6-methyladenosine stimulated by cigarette smokepromotespancreatic cancer progression”的文章，報(bào)告了miR-25-3p在香煙煙霧冷凝物（CSC）通過m6A機(jī)制誘導(dǎo)的胰腺細(xì)胞中的致癌作用。

3. 中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于人類自閉癥靈長類動物模型的研究成果在Nature雜志發(fā)表

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授、柯瓊副教授研究團(tuán)隊(duì)與深圳先進(jìn)院腦認(rèn)知與腦疾病研究所、美國麻省理工學(xué)院、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)等團(tuán)隊(duì)合作，應(yīng)用CRISPR/Cas9 技術(shù)成功制備出新型模擬人類自閉癥SHANK3基因突變的靈長類動物模型，并獲得基因突變后代，首次在靈長類動物重現(xiàn)了人類自閉癥譜系障礙（Phelan-McDermid綜合征）的臨床癥狀：突變猴表現(xiàn)出睡眠障礙，運(yùn)動缺陷和重復(fù)刻板行為增加，以及社交和學(xué)習(xí)障礙。功能磁共振成像的數(shù)據(jù)分析揭示了大腦局部和全局連接模式的改變，指示神經(jīng)環(huán)路異常。該模型的建立為解析自閉癥發(fā)病機(jī)理以及發(fā)展臨床干預(yù)方法奠定了重要基礎(chǔ)。

該項(xiàng)成果于2019年6月12日在《自然》（Nature）雜志以長文形式在線發(fā)表，題為“Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques”。我校中山醫(yī)學(xué)院項(xiàng)鵬教授與中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院周暉暉教授、美國麻省理工學(xué)院馮國平教授、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)楊世華教授為文章的共同通訊作者，我校中山醫(yī)學(xué)院柯瓊副教授是共同第一作者。

項(xiàng)鵬教授與柯瓊副教授團(tuán)隊(duì)依托我校干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)大平臺，利用基因編輯技術(shù)建立了多種人類疾病的靈長類動物模型，2016年在國際上首次報(bào)道了利用TALENs基因編輯技術(shù)建立模擬人類小頭癥表型的MCPH1基因突變食蟹猴模型，為人類大腦進(jìn)化與相關(guān)疾病的機(jī)制研究提供了重要依據(jù)（CellRes, 2016）。

4.腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)在柳葉刀（Lancet，IF=53）發(fā)表專題文章

2019年6月7號，中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿教授團(tuán)隊(duì)等人在柳葉刀（Lancet，IF=53）發(fā)表了題為Nasopharyngealcarcinoma的專題文章。這是Lancet自1823年創(chuàng)刊以來首次由中國內(nèi)陸學(xué)者牽頭完成的專題研討！

專題研討是Lancet主刊的一種特殊論著類型，它是針對某疾病臨床進(jìn)展的總結(jié)與展望，覆蓋該疾病的流行病學(xué)、生物學(xué)、診斷學(xué)、治療學(xué)、管理學(xué)和預(yù)防醫(yī)學(xué)等多方面內(nèi)容，是其最高規(guī)格的指南性綜述，在臨床實(shí)踐與科學(xué)研究中具有重大影響力，其質(zhì)量要求與審稿流程較一般稿件更為嚴(yán)格。

在此之前，Lancet發(fā)表了三篇針對鼻咽癌的專題研討，分別由芝加哥大學(xué)Everett Vokes教授（1997年），香港瑪麗醫(yī)院William Wei教授（2005年）及新加坡國立癌癥中心Melvin Chua教授（2016年）牽頭完成。Lancet雜志關(guān)注到數(shù)十年來馬駿教授在鼻咽癌研究方面的貢獻(xiàn)與突破，特邀其牽頭撰寫最新一期的專題研討，以進(jìn)一步推動鼻咽癌領(lǐng)域的科研進(jìn)展。

5.腫瘤防治中心徐瑞華團(tuán)隊(duì)《分子癌癥》雜志揭示促進(jìn)結(jié)直腸癌腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制

大腸癌(CRC)是最常見的惡性腫瘤之一，其主要死亡原因是腫瘤轉(zhuǎn)移。RNA N6-甲基腺苷(M6A)是一種新興的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，甲基轉(zhuǎn)移酶樣3(METTL3)參與多種癌癥類型的腫瘤進(jìn)展。然而，它在CRC中的作用仍未被探索。

2019年6月24日，來自中山大學(xué)腫瘤防治中心的徐瑞華等團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《分子癌癥》發(fā)表題為《METTL3 facilitates tumor progression via an m6A-IGF2BP2-dependent mechanism in colorectal carcinoma.》的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，METTL3作為癌基因，通過m6A-IGF2BP2依賴機(jī)制在CRC細(xì)胞中維持SOX2的表達(dá)，并為預(yù)測CRC的預(yù)后提供了一個潛在的生物標(biāo)志物。

研究人員首先通過甲基化RNA免疫沉淀測序(MERIP-seq)和轉(zhuǎn)錄RNA測序(RNA-seq)用于篩選METTL3的靶基因。體外和體內(nèi)研究了METTL3的生物學(xué)功能。通過RNA下拉和RNA免疫沉淀試驗(yàn)來探討靶基因的特異性結(jié)合。RNA穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測METTL3下游基因的半衰期。

研究人員進(jìn)一步使用TCGA數(shù)據(jù)庫，分析發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移組織中發(fā)現(xiàn)METTL3高表達(dá)，并且與不良預(yù)后相關(guān)。并且在基于細(xì)胞的模型和PDX模型中，在CRC細(xì)胞中的METTL3敲除顯著地抑制了細(xì)胞自我更新、干細(xì)胞頻率和體外遷移，并抑制了CRC的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。

從機(jī)制上講，甲基化的SOX2轉(zhuǎn)錄本，特別是編碼序列(CDS)區(qū)域，隨后被特定的m6A“讀取器”，即胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白2(IGF2BP2)識別，以防止SOX2 mRNA降解。此外，在CRC組織中SOX2的表達(dá)與METTL3和IGF2BP2呈正相關(guān)?？傮w而言，該研究發(fā)現(xiàn)，METTL3作為癌基因，通過m6A-IGF2BP2依賴機(jī)制在CRC細(xì)胞中維持SOX2的表達(dá)，并為預(yù)測CRC的預(yù)后提供了一個潛在的生物標(biāo)志物。

6. 腫瘤防治中心孫穎教授團(tuán)隊(duì)首次利用人工智能實(shí)現(xiàn)全期別鼻咽癌精準(zhǔn)放射治療靶區(qū)自動勾畫

在今年的全國兩會上，“人工智能”被寫入政府工作報(bào)告，“智能+”成為升級轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵詞。近日，我校腫瘤防治中心孫穎教授團(tuán)隊(duì)在鼻咽癌放射治療靶區(qū)自動勾畫方面取得新進(jìn)展，與香港中文大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程學(xué)系合作首次利用人工智能（AI）技術(shù)在核磁共振（MRI）影像上實(shí)現(xiàn)了鼻咽腫瘤自動勾畫，相關(guān)研究成果于2019年3月26日發(fā)表于國際影像學(xué)頂級期刊Radiology（2018年IF 7.469）。

鼻咽癌是我國常見頭頸部腫瘤，中國發(fā)病率全球第一，其中廣東省高發(fā)區(qū)的發(fā)病率為世界平均水平的40倍，因此也被稱為“廣東瘤”。由于鼻咽解剖位置特殊、手術(shù)治療困難，且鼻咽癌對射線敏感，因此放射治療是根治手段；我校腫瘤防治中心擁有全國最大的放射治療中心，每年收治鼻咽癌患者5000余例。通過精準(zhǔn)放射治療聯(lián)合適當(dāng)強(qiáng)度的化療，80%以上的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移鼻咽癌可被徹底治愈。

放射治療過程中，加速器治療機(jī)發(fā)出的射線要從不同角度穿過周圍的腦干、顳葉、眼球、視神經(jīng)等40多個重要器官到達(dá)鼻咽腫瘤，精度要求在毫米級別；照射不足將導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，照射過度會增加放射性腦損傷、聽力下降等后遺癥。因此，準(zhǔn)確界定照射范圍（勾畫靶區(qū)）是精準(zhǔn)放射治療的關(guān)鍵步驟，即在CT或MRI影像上描繪出腫瘤范圍。目前，鼻咽腫瘤靶區(qū)的勾畫主要為人工勾畫，準(zhǔn)確性高度依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，存在不快（3-10小時(shí)）、不準(zhǔn)（準(zhǔn)確率 <70%）、不狠（變異超過）的問題。

近年來，人工智能（AI）技術(shù)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速，包括病灶的自動識別、診斷、分割等，準(zhǔn)確性可匹敵各領(lǐng)域?qū)＜摇Ｎ倚Ｄ[瘤防治中心擁有豐富的病源和成功的經(jīng)驗(yàn)，能否“醫(yī)工結(jié)合”用腫瘤防治中心的經(jīng)驗(yàn)產(chǎn)生中國智慧，孫穎教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)針對如何利用AI技術(shù)實(shí)現(xiàn)鼻咽腫瘤的自動勾畫開展了系統(tǒng)性攻關(guān)。

數(shù)據(jù)準(zhǔn)備：從腫瘤防治中心放療專家經(jīng)驗(yàn)到可供計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)

經(jīng)過逾萬例的大數(shù)據(jù)積累，腫瘤防治中心專家摸清了鼻咽癌腫瘤生長規(guī)律，將專家經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)榭晒┯?jì)算機(jī)學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)是實(shí)現(xiàn)AI自動勾畫的前提。目前，MRI影像是鼻咽腫瘤勾畫的金標(biāo)準(zhǔn)，人工勾畫需要醫(yī)生仔細(xì)、全面地觀察腫瘤在MRI影像上的侵犯范圍并逐層勾畫出腫瘤靶區(qū)；因此，專家經(jīng)驗(yàn)就存儲在這些靶區(qū)中。本研究共納入來自1021例鼻咽癌患者（全部期別）的MRI影像資料，并由兩名鼻咽癌放療專家共同完成靶區(qū)勾畫，以提供三維、大尺度和高質(zhì)量的影像和靶區(qū)數(shù)據(jù)用于計(jì)算機(jī)學(xué)習(xí)。

醫(yī)工結(jié)合：采用三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（3D CNN）實(shí)現(xiàn)鼻咽腫瘤自動勾畫

將專家經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)據(jù)后，我們需要開展跨學(xué)科合作，并確定采用何種AI技術(shù)從這些數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)規(guī)律從而實(shí)現(xiàn)自動勾畫。我們與在人工智能領(lǐng)域處于國際先進(jìn)水平的香港中文大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)與工程學(xué)系/深圳視見醫(yī)療科技公司合作。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network, CNN）能夠模仿人類大腦視覺中樞的層次，在圖像識別領(lǐng)域表現(xiàn)優(yōu)異；由于MRI為三維醫(yī)學(xué)圖像，因此最終確定選用的AI技術(shù)為三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（3D CNN）。

自動勾畫準(zhǔn)確性為79%，得到專家高度認(rèn)可

AI自動勾畫的準(zhǔn)確性如何是我們首先關(guān)注的問題，以專家勾畫作為金標(biāo)準(zhǔn)，AI自動勾畫的準(zhǔn)確性為79%，且無論患者是早期（T1-T2）還是晚期（T3-T4），無論是否接受過化療，AI均可達(dá)到相似的勾畫準(zhǔn)確性。經(jīng)專家評估，32.5%（66例）的病例無需修改可直接用于放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，56.2%（114）的病例經(jīng)少量修改即可用于放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)。

AI自動勾畫準(zhǔn)確性與放射治療專科醫(yī)生相當(dāng)

那么，得到了腫瘤防治中心專家高度認(rèn)可的AI自動勾畫與不同醫(yī)院不同經(jīng)驗(yàn)水平的?？漆t(yī)生相比準(zhǔn)確性如何呢？為此，我們開展了多中心測試，共納入不同分期的20例患者和8位來自7個高水平醫(yī)院的放療?？漆t(yī)生，由8位醫(yī)生在20例患者的MRI影像上人工完成鼻咽癌原發(fā)腫瘤勾畫（即人工勾畫）。以專家勾畫作為金標(biāo)準(zhǔn)，AI自動勾畫的準(zhǔn)確性超過了8位醫(yī)生中的4位，與其余4位相當(dāng)。

AI輔助勾畫提高?？漆t(yī)生勾畫準(zhǔn)確性，減少勾畫者間差異

接著，我們初步探究了AI自動勾畫的臨床應(yīng)用價(jià)值，即AI能夠?yàn)榕R床醫(yī)生提供多大的幫助。在8位醫(yī)生完成人工勾畫兩個月后，由他們對AI自動勾畫的結(jié)果進(jìn)行修改（AI自動勾畫+醫(yī)生修改，即AI輔助勾畫）。結(jié)果顯示，AI輔助勾畫提高了5位醫(yī)生的勾畫準(zhǔn)確性（平均由74%提高至79%），減少了55%的勾畫者間差異。

本研究是AI在全期別鼻咽癌放射治療靶區(qū)勾畫方面的首個研究，樣本量大、技術(shù)合理、測試全面，是AI在腫瘤學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的一項(xiàng)重要進(jìn)展。研究結(jié)果顯示AI輔助勾畫提高了鼻咽腫瘤勾畫的準(zhǔn)確性，能夠讓經(jīng)驗(yàn)較少的醫(yī)生達(dá)到近似專家水平的勾畫，將會對腫瘤控制和患者生

7. 腫瘤防治中心曾益新院士團(tuán)隊(duì)《自然-遺傳》：揭示鼻咽癌EB病毒高危亞型

鼻咽癌是我國高發(fā)惡性腫瘤之一。在南方地區(qū)，每年發(fā)病率可達(dá)20~40例/10萬人，并且該地區(qū)的鼻咽癌病例常與EB病毒感染有關(guān)。此外，EB病毒還與其他癌癥類型有關(guān)，也經(jīng)常在無癌人群中發(fā)現(xiàn)。

EB病毒基因組變異在鼻咽癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用以及其在我國南方流行的狀態(tài)，一直未得到充分的研究探討。目前，部分研究人員已經(jīng)開始梳理分析EB病毒中的特定基因突變，這些突變對我國南方鼻咽癌，尤其是鼻癌的發(fā)生構(gòu)成了最大的風(fēng)險(xiǎn)。

2019年6月17日，NatureGenetics在線發(fā)表了我國南方鼻咽癌及EB病毒研究成果。研究人員通過大規(guī)?；蚪M測序和兩階段關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了EB病毒分離株中BALF2基因的兩個非同義變異體，并與鼻咽癌風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。研究結(jié)果顯示，這些變異體的累積效應(yīng)占我國南方鼻咽癌總體風(fēng)險(xiǎn)的83%。

此外，風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)變異的系統(tǒng)發(fā)育分析揭示了EB病毒高危亞型在亞洲的獨(dú)特起源，以及鼻咽癌流行地區(qū)的克隆擴(kuò)增情況。該研究結(jié)果為我國南方EB病毒介導(dǎo)的鼻咽癌研究提供了新的見解，有助于鼻咽癌高危人群的識別與預(yù)防。

該研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心、中國科學(xué)院動物研究所以及新加坡、美國、瑞典等研究機(jī)構(gòu)合作完成。該研究共對近1,300例病例和對照組的EB病毒基因組進(jìn)行了兩階段關(guān)聯(lián)研究。

8.生科院崔雋和附屬第一醫(yī)院李春煒團(tuán)隊(duì)合作揭示NLRP3炎癥小體在鼻病毒誘導(dǎo)氣道黏膜重塑中的功能和機(jī)制 

病毒感染是誘發(fā)和加劇呼吸道炎癥的最常見原因之一。呼吸道上皮是維持黏膜穩(wěn)態(tài)的第一道防線。NLRP3炎癥小體是一類重要的胞內(nèi)模式識別復(fù)合物，可感知外源性和內(nèi)源性的“危險(xiǎn)信號”，防御激活宿主細(xì)胞的免疫作用；過度的炎癥小體激活將導(dǎo)致或加重呼吸道黏膜的慢性炎癥。

過去人們主要關(guān)注NLRP3炎癥小體在免疫細(xì)胞中的功能，對于其在非免疫細(xì)胞（如呼吸道上皮細(xì)胞）中的功能及其作用機(jī)制仍知之甚少。上皮細(xì)胞是呼吸道病毒的主要宿主細(xì)胞，而病毒引起的細(xì)胞固有免疫反應(yīng)、細(xì)胞死亡以及功能的變化將導(dǎo)致黏膜發(fā)生病理改變。因此，上皮的NLRP3炎癥小體是否為呼吸道常見病毒誘導(dǎo)的炎癥加劇的重要機(jī)制有待研究。

近日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授課題組和附屬第一醫(yī)院李春煒教授課題組合作在國際知名的臨床免疫雜志Journal of Allergy and Clinical Immunology上發(fā)表題為NLRP3 contributes to inflammation, pyroptosis, and mucin productionin human airway epithelium upon rhinovirus infection的研究論文，揭示了呼吸道上皮NLRP3炎癥小體可介導(dǎo)鼻病毒引起的上皮細(xì)胞IL-1b的釋放、細(xì)胞焦亡和粘液產(chǎn)生，以上細(xì)胞免疫反應(yīng)和功能的改變是鼻病毒誘導(dǎo)氣道黏膜重塑的重要機(jī)制。

該研究利用人原代鼻上皮細(xì)胞3D培養(yǎng)模型模擬呼吸道上皮的功能和特性，確定鼻病毒所誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫和功能改變依賴于DDX33/DDX58–NLRP3–caspase-1–GSDMD 信號軸；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鼻病毒感染的患者鼻黏膜上皮更容易出現(xiàn)杯狀細(xì)胞增生的病理改變，且粘液增多的上皮中NLRP3和IL-1b表達(dá)水平較正常上皮或單純基細(xì)胞增生的上皮有顯著升高。

總之，該研究揭示了NLRP3炎癥小體在鼻病毒引起的呼吸道上皮細(xì)胞免疫和功能改變中的關(guān)鍵作用，證明了呼吸道上皮炎癥小體在調(diào)控黏膜（宿主）- 病原體相互作用的新機(jī)制，為NLRP3炎癥小體作為控制氣道慢性炎癥的干預(yù)靶點(diǎn)提供了理論基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化意義。