在消化道癌種中，肝癌是免疫藥物的必爭之地。截至目前，國內國際的免疫產品數據紛紛現世，這場無硝煙的戰(zhàn)場上百態(tài)眾生，也折射出肝癌免疫發(fā)展的各色問題，請隨小編縱覽一下吧。

百時美的opdivo（nivolumab）通過checkmate040研究獲批了肝癌的二線治療地位，即用在索拉菲尼治療耐藥后，療效顯著，是目前第一個獲批用于肝癌的PD1。試驗同時探索了其在一線的治療療效。結果匯總表述：Nivo一線治療ORR:23%、Nivo二線治療ORR為16%-19%；一線OS為28.6m、二線OS為15.6m和15m。不愧王牌藥物，有效率和OS都達到新的高度。二線已用，一線應用前景可期。目前國內已經上市，40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，患友可以在各大藥房購買。

今年ASCO大會報道了CheckMate -040臨床研究中O藥聯合CTLA4抑制劑伊匹木單抗（Y藥）用于既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者的首個臨床研究結果。

患者隨機接受A：NIVO 1mg/kg+IPI 3mg/kg,q3w x 4或B：NIVO 3mg/kg+IPI 1mg/kg q3w x4，其后A和B皆序貫NIVO 240mg,q2w，或C：NIVO 3mg/kg q2w+IPI 1mg/kg q6w，A、B、C三組的ORR分別為32%，31%，31%，mOS分別為22.8個月，12.5個月和12.7個月，安全性可接受。

2018年11月10日，美國FDA批準默沙東的Keytruda用于治療既往接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌（HCC）患者，該批準是基于keynote224試驗。

在此研究中納入了索拉菲尼耐藥或不耐受索拉菲尼的晚期肝癌患者。進行了單藥pembrolizumab 200mg，每3周一次的治療。結果顯示：ORR為17%且有1例達到完全緩解，DCR為61.5%。

基于Ⅱ期keynote224的出色數據，默沙東接著開展了Ⅲ期keynote240試驗，試驗納入的是既往經索拉非尼治療失敗的肝細胞癌患者，對照組采用的是安慰劑治療，結果顯示，與安慰劑組相比，Keytruda組OS結果表現出改善，但未達到統計學顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.611-0.998]，p=0.0238）；PFS結果也具有方向上的優(yōu)勢，但未達到統計學顯著差異（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99]，p=0.0209）。由于OS和PFS未能達到優(yōu)越性，因此未對關鍵次要終點ORR進行正式評估。研究中，Keytruda安全性與以往研究中報告結果一致。

Ⅲ期臨床試驗的失敗的確打擊了醫(yī)生和患者對PD-1抗體治療肝癌的信心，但這并不是結局。在免疫聯合治療的大趨勢下，研究者開展了K藥聯合樂伐替尼治療肝癌（含初治及索拉菲尼耐藥）的早期試驗，并在2018ASCO報道，結果確實亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率為100%。

2018年7月，羅氏官網首曝，PDL1單抗阿特朱單抗atezolizumab+貝伐單抗治療晚期初治肝細胞肝癌獲得FDA突破性療法的稱號。該稱號授予基于一項Ib期臨床研究（試驗號NCT02715531）。在這項研究中，納入了晚期不可切除或轉移的肝細胞肝癌患者。給予阿特朱單抗 1200mg+貝伐單抗 15mg/kg，每3周一次的治療。

最終結果顯示，研究者評估的有效率為61％，疾病控制率達到83%；獨立審查機構蘋果的有效率為65%，疾病控制率為96%。安全性方面，3-4級的不良反應發(fā)生率為28%，耐受性尚可。

ASCO大會報道了一項雷莫蘆單抗聯合O藥后線治療mNSCLC、G/GEJ和HCC的1a/b期研究，在HCC隊列中，ORR為11%，DCR為61%，mOS為10.7個月，mPFS為4.4個月?；€PD-L1高表達患者療效更佳，ORR達18%，mOS達16.5個月。未出現非預期的毒性，副反應可控。

Avelumab是PD-L1單抗，阿昔替尼是一種對VEGF受體1/2/3具有選擇性抑制的酪氨酸激酶抑制劑。VEGF Liver 100（NCT03289533）研究是一項評價Avelumab聯合阿昔替尼治療初治HCC患者的安全性和療效的1b期臨床研究。該研究納入22例晚期/轉移性HCC患者，接受avelumab 10 mg/kg IV Q2W聯合阿昔替尼 5 mg BID，治療直至進展、出現不可接受毒性或退出研究，研究終點包括安全性和客觀緩解率。

根據RECIST和mRECIST分別有15例（68.2%）和16例（72.7%）患者觀察到腫瘤縮小，ORR分別為13.6% （95%CI，2.9%-34.9%）和31.8% （95%CI，13.9%-54.9%），數據截止時尚未獲得OS數據。

最常見的3級治療相關不良事件（TRAE）（≥10%）為高血壓（50.0%）和手足綜合征（22.7%），未見4/5級TRAE。免疫相關AE （irAE）（≥10%）為甲狀腺功能減退（31.8%）和甲狀腺功能亢進（13.6%），未見3級irAE。無患者因TRAE或 irAE中止治療。

今年ASCO大會上，報道了卡瑞利珠單抗聯合化療的II期臨床試驗，納入未接受過系統治療的晚期HCC和BTC患者，給予卡瑞利珠單抗（3 mg/kg，靜滴），聯合經典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）治療。

結果顯示，在34例可評估的HCC患者中，確認的ORR為26.5%，DCR高達79.4%；中位應答時間（TTR）為2.0個月。目前，9例緩解者中有6例仍處于持續(xù)緩解，中位應答持續(xù)時間（mDoR）尚未達到。中位PFS為5.5個月。在數據收集截止時，61.7%的BTC患者仍在接受研究藥物治療。

32例可評估的BTC患者中，中位治療時間為2.9個月，確認的ORR為9.4%，而DCR高達90.6%。中位TTR為1.9個月，mDoR為5.3個月。中位PFS尚未達到。而HCC和BTC患者的中位總生存期（OS）均尚未達到。

秦叔逵教授和任正剛教授牽頭了“卡瑞利珠單抗用于二線及二線以上治療晚期肝細胞癌(HCC)患者的全國多中心II期研究”獲得成果，其結果已在2018ESMO大會上作為“最新突破性進展”口頭報告。試驗共入組220例晚期肝癌，患者的客觀緩解率（ORR）高達13.8%，6個月總生存(OS)率為74.7%，足以媲美國際上同類PD-1單抗，且安全性優(yōu)良。

2018csco大會報道了一項信迪利單抗治療中國肝膽胰惡性腫瘤的Ⅰ期試驗結果，招募了36例標準治療失敗的患者，其中有19例肝細胞癌患者，13例膽管癌患者。試驗結果顯示，2例肝細胞癌患者部分緩解；5例肝細胞癌患者疾病穩(wěn)定；1例肝細胞癌患者PD后再用藥，20周后疾病穩(wěn)定。

2017WCGI大會上，百濟神州公布了抗PD-1單抗BGB-A317（替雷利珠單抗）針對晚期實體瘤臨床1期研究入組的晚期原發(fā)性肝癌（HCC）（簡稱肝癌）患者的初步數據。試驗招募了40位晚期HCC患者，BGB-A317的給藥方案是5 mg/kg，每三周給藥一次。大部分的入組患者（34/40）有乙肝病毒（HBV）感染

27位患者滿足療效評估條件。其中12位可評估患者在數據截止點時仍在繼續(xù)治療，其中大部分（7人）只完成一次基線后腫瘤評估。三位患者觀察到經確證或未確證的PR，全部為HBV陽性HCC患者。例患者達到疾病穩(wěn)定狀態(tài)（SD）。目前百濟神州已開展Ⅲ期的PD-1治療肝癌試驗，患友可以聯系文末管理員報名。

縱隔全局，O藥二線治療肝癌的有效率在16%-19%，數據優(yōu)異，順理成章獲批二線治療肝癌，奠定肝癌免疫治療基礎。因Ⅲ期試驗的失敗，K藥折戟沉沙。國產藥的研發(fā)緊跟其后，單藥的有效率僅在13%-14%，數據略顯慘淡。

免疫聯合治療逐漸形成潮流之勢，免疫聯合抗血管，免疫聯合化療等等。如阿特珠單抗聯合貝伐單抗一線治療肝癌，ORR在60%以上；卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4化療一線治療肝癌，ORR達到了27.3%，DCR也達到了72.7%。免疫聯合治療方案正在占據晚期肝癌治療的主導地位。

肝癌免疫二線地位還是需要鞏固，一線雖有數據，需要觀望。