基于德瓦魯單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究結(jié)果，F(xiàn)DA授予了德瓦魯單抗孤兒藥資格認(rèn)定！在一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的CASPIAN研究中，德瓦魯單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑）顯著提高患者總生存期，達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，安全性結(jié)果與既往研究一致。這款癌癥免疫療法，有望繼羅氏Tecentriq之后，成為第二款獲批一線治療SCLC的PD-L1抑制劑，拓寬了患者的治療選擇，給患者帶來了新的希望。

CASPIAN是一項(xiàng)國際、多中心、開放標(biāo)簽的III期臨床研究，988例初治廣泛期SCLC患者按1：1：1比例隨機(jī)分配接受德瓦魯單抗+依托泊苷+順鉑/卡鉑，或德瓦魯單抗+CTLA-4抑制劑tremelimumab+化療，或單獨(dú)化療。在兩個(gè)試驗(yàn)組中，患者接受≤4個(gè)周期的化療，對(duì)照組允許≤6個(gè)周期的化療和預(yù)防性顱內(nèi)照射。

該研究的主要終點(diǎn)是OS，次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存（PFS）、總緩解率、6個(gè)月和12個(gè)月PFS率、18個(gè)月OS率、生活質(zhì)量、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性。篩選時(shí)的特征作為基線，隨機(jī)化后第6周±1周、第12周±1周，隨后每8周±1周進(jìn)行一次隨訪，直至疾病進(jìn)展。CASPIAN達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，具體研究結(jié)果將在隨后舉行的醫(yī)學(xué)會(huì)議上公布。

德瓦魯單抗目前已獲得FDA批準(zhǔn)用于——1.尿路上皮癌：含鉑化療治療期間、治療后、新輔助或輔助治療12個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者；2.非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)：不可手術(shù)切除的III期NSCLC放化療后未進(jìn)展的患者。

德瓦魯單抗小細(xì)胞肺癌在全球有七項(xiàng)臨床研究正在招募狀態(tài)。

德瓦魯單抗小細(xì)胞肺癌在國內(nèi)僅有一項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中（招募完成）——德瓦魯單抗與以鉑類的化療聯(lián)合治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的三期臨床研究（CTR20180090）。

已有三款PD-1/PD-L1抑制劑獲批用于小細(xì)胞肺癌的治療，分別是納武利尤單抗（三線）、帕博利珠單抗（三線）和阿塔珠單抗（一線）。其中，NCCN指南一類優(yōu)先推薦阿塔珠單抗一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌。此前，廣泛期小細(xì)胞肺癌常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是鉑類+依托泊苷，而PD-L1 的加入改寫了小細(xì)胞肺癌20多年的一線方案；NCCN指南二類推薦納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于小細(xì)胞肺癌后線治療。

納武利尤單抗是歷史第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的小細(xì)胞肺癌治療方法，用于治療既往接受過含鉑方案化療以及至少一種其他療法后疾病進(jìn)展的SCLC患者。也是近20年小細(xì)胞肺癌首次批準(zhǔn)的新藥。這一獲批基于Checkmate032研究，109例患者接受納武利尤單抗單藥作為三線及以上治療，ORR為12%（不考慮PD-L1的表達(dá)），中位DOR為17.9個(gè)月，中位PFS為1.4個(gè)月，6個(gè)月PFS為17.2%，中位OS為5.6個(gè)月。

帕博利珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)用于治療已接受過鉑基化療和至少一種其它前期療法晚期SCLC患者。獲批基于KEYNOTE-158的2期臨床試驗(yàn)（n=64）和KEYNOTE-28的1b期臨床試驗(yàn)（n=19）中的表現(xiàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)合并結(jié)果ORR為19.3%，2例（2%）完全緩解，14例（17%）部分緩解，15例（18%）病情穩(wěn)定，其中9名（61%）患者的預(yù)估DOR>=18個(gè)月。

阿塔珠單抗與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合治療獲FDA批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于初期治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的癌癥免疫療法。這是FDA 20多年來首次批準(zhǔn)的ES-SCLC患者的初始治療方案。該獲批基于IMpower133研究，評(píng)估了Tecentriq聯(lián)合化療（卡鉑和依托泊苷）與單純化療（卡鉑和依托泊苷）方案對(duì)未接受化療的成人ES-SCLC的療效和安全性。在中位隨訪13.9個(gè)月后，研究人員發(fā)現(xiàn)，相比標(biāo)準(zhǔn)化療方案，聯(lián)合組降低了30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。總生存期（OS）聯(lián)合治療組為12.3個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)化療組為10.3個(gè)月。無進(jìn)展生存期（PFS）聯(lián)合治療組為5.2個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)化療組為4.3個(gè)月。

孤兒藥稱號(hào)是美國FDA用于授予小眾人群的研發(fā)藥物稱號(hào)，用于加速這類少數(shù)人群藥物的研究，其定義為治療美國年發(fā)病人數(shù)少于20萬人的藥物或療法。比如胰腺癌，小細(xì)胞肺癌，腦膠質(zhì)瘤等。孤兒藥資格一旦被認(rèn)定，將會(huì)獲得FDA額外開發(fā)激勵(lì)，包括稅費(fèi)減免，處方藥使用者費(fèi)用免除，特別是藥物上市后7年的市場獨(dú)占權(quán)。即7年內(nèi)FDA不會(huì)再批準(zhǔn)同一類型藥物且針對(duì)同一適應(yīng)癥的藥物上市，這是對(duì)藥物的臨床價(jià)值的充分肯定。

小細(xì)胞肺癌占全部肺癌患者的10%~15%左右，是比非小細(xì)胞肺癌侵襲性更強(qiáng)、更難治的一種肺癌，其中2/3確診時(shí)已為廣泛期，這時(shí)癌癥已經(jīng)在肺部擴(kuò)散，或者轉(zhuǎn)移到身體的其它部位。盡管鉑類化療一線治療應(yīng)答良好，但仍進(jìn)展迅速，預(yù)后特別差，5年生存率僅為6%。

長期以來，化療是小細(xì)胞肺癌(SCLC)一線和二線治療最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前免疫治療在SCLC的治療中取得極大的進(jìn)展，納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿塔珠單抗已獲得FDA批準(zhǔn)用小細(xì)胞肺癌的治療，德瓦魯單抗也獲批在望。在其他治療方案中，lurbinectedin以其顯著客觀反應(yīng)率被評(píng)為孤兒藥。此外，在安羅替尼 (ALTER 1202)的II期研究中，無進(jìn)展生存期(PFS)有所增加。這些研究為小細(xì)胞肺癌患者的治療提供了更方案。然而仍需要更多的創(chuàng)新性臨床研究，才能有效地探索越來越多的用于SCLC的新藥物及其新組合的選擇。