大腦可以說(shuō)是一個(gè)人最重要的器官了，喜怒哀樂(lè)等等全都源自大腦。而大腦的能耗也同樣驚人，靜息狀態(tài)下的人腦一天足足要消耗5.7kg的ATP，幾乎是大腦本身重量的5倍[1]，甚至在兒童時(shí)大腦的能耗能占到總能耗的一半[2]。

這么高的能耗，都要靠著血液來(lái)供應(yīng)。要是腦供血不足，頭暈?zāi)垦５鹊?。更可怕的是，無(wú)藥可治的阿爾茨海默病（AD），其最先出現(xiàn)的標(biāo)志就是腦血流量的下降[3]。AD是如何降低腦血流量的？降低的腦血流量又對(duì)AD的病理過(guò)程有什么作用？

近日，倫敦大學(xué)學(xué)院的Ross Nortley和David Attwell等研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中的β淀粉樣蛋白，可以產(chǎn)生活性氧，促進(jìn)內(nèi)皮素的釋放，造成腦毛細(xì)血管的收縮，降低腦血流量。這一研究發(fā)表在Science上[4]。

（來(lái)自pixabay.com）

AD的致病理論，近期可是發(fā)展了不少。從最初的Aβ和tau毒蛋白，到細(xì)菌、真菌和病毒的感染，而Aβ也被發(fā)現(xiàn)可能能像朊病毒一樣傳播。

不過(guò)不管什么理論，腦血流量下降都是AD早期第一個(gè)出現(xiàn)的標(biāo)志。研究顯示，AD患者大腦灰質(zhì)的血流下降幅度能達(dá)42%左右[5]，毛細(xì)血管也出現(xiàn)了局部的異常收縮[6]。

而且，AD中的腦血流量下降可不僅僅是一個(gè)生物標(biāo)志。有人發(fā)現(xiàn)，外源性的Aβ可以降低大鼠的腦血流量[7]，而腦血流量下降帶來(lái)的缺氧，反過(guò)來(lái)又會(huì)促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生[8]，形成一個(gè)正反饋，在AD的路上越走越遠(yuǎn)。

此外，具有舒張血管功能的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類降壓藥，也被發(fā)現(xiàn)具有延緩AD進(jìn)展的作用。這樣，找出Aβ降低腦血流量的機(jī)制，更有效的阻止這一過(guò)程，或許就能大大延緩乃至阻止AD的進(jìn)展了。Nortley和Attwell等就此展開了研究。

在對(duì)幾名出現(xiàn)不明原因認(rèn)知能力下降的病人腦組織活檢樣品研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)有無(wú)Aβ沉積的病人的腦中，毛細(xì)血管密度沒有什么差異，而有Aβ沉積的病人的毛細(xì)血管直徑比沒有Aβ沉積的小了8.1%。

進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn)，沒有Aβ沉積的患者的毛細(xì)血管，在控制毛細(xì)血管血流的周細(xì)胞附近的區(qū)段，大約比別的地方要粗25%，而有Aβ沉積的患者的這一部分毛細(xì)血管，卻比別的地方細(xì)了30%，大約能減少50%的血流量，與AD患者灰質(zhì)中42%的血流量下降十分接近。而且Aβ沉積的越多，周細(xì)胞處毛細(xì)血管收縮的越嚴(yán)重。

正是周細(xì)胞的收縮勒緊了毛細(xì)血管，造成血流量的下降！

而且，周細(xì)胞收縮導(dǎo)致腦血流量下降后，周細(xì)胞還會(huì)僵硬壞死，再也沒法給被勒緊的毛細(xì)血管松綁了，造成毛細(xì)血管直徑的持續(xù)減小和長(zhǎng)期缺血[10]。

Aβ使周細(xì)胞（白色箭頭所指）處的毛細(xì)血管變窄

接下來(lái)，研究人員在神經(jīng)外科手術(shù)中切除的腦組織上進(jìn)行了試驗(yàn)。在接觸了主要由單體和寡聚體組成的可溶性Aβ后，這些腦組織中的毛細(xì)血管開始了緩慢的收縮，在40分鐘時(shí)大約收縮了25%。不過(guò)，單獨(dú)使用單體Aβ并不會(huì)產(chǎn)生血管收縮的作用。

寡聚的Aβ是收縮毛細(xì)血管所必需的！

在大鼠中，Aβ也能引起類似的腦毛細(xì)血管收縮。而且研究人員發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是阻斷內(nèi)皮素信號(hào)，消除活性氧，還是抑制Aβ誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，都能阻止Aβ誘導(dǎo)的腦毛細(xì)血管收縮。而正常情況下，這些并不會(huì)影響毛細(xì)血管的直徑。

進(jìn)一步，研究人員發(fā)現(xiàn)，在清除了活性氧后，內(nèi)皮素依然可以引起毛細(xì)血管的收縮，而阻斷了內(nèi)皮素通路，活性氧也沒有收縮毛細(xì)血管的作用了。是活性氧誘導(dǎo)了內(nèi)皮素的產(chǎn)生，造成毛細(xì)血管的收縮！

在具體的藥物選擇上，研究人員發(fā)現(xiàn)，NOX4抑制劑GKT137831抑制了Aβ誘導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生，完全阻斷了Aβ引起的毛細(xì)血管收縮，而NOX2抑制劑只有45%的效果。此外，C型利鈉肽（CNP）也可以通過(guò)阻斷鈣離子而阻止血管的收縮。

使用CNP或者BQ-123+GKT都可以減少毛細(xì)血管的收縮，BQ-123是內(nèi)皮素受體抑制劑

論文通訊作者Attwell表示：“AD中突觸和神經(jīng)元的損傷通常歸因于淀粉樣蛋白和tau蛋白在大腦中積累的作用。我們的研究提出了一個(gè)問(wèn)題，那就是Aβ通過(guò)收縮大腦中毛細(xì)血管而產(chǎn)生的能量供應(yīng)減少會(huì)導(dǎo)致多大程度的損害?！?/p>

“在臨床試驗(yàn)中，從大腦中清除淀粉樣蛋白的藥物并沒有成功地減緩相對(duì)較晚階段的智力衰退。我們現(xiàn)在有了一種新的方法，可以在早期階段進(jìn)行干預(yù)治療?！?/p>

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參考文獻(xiàn)：

1.Zhu X H, Qiao H, Du F, et al. Quantitative imaging of energy expenditure in human brain[J]. Neuroimage, 2012, 60(4): 2107-2117.

2.Kuzawa C W, Blair C. A hypothesis linking the energy demand of the brain to obesity risk[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019: 201816908.

3.Iturria-Medina Y, Sotero R C, Toussaint P J, et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative Early role of vascular dysregulation on late-onset Alzheimer's disease based on multifactorial data-driven analysis[J]. Nat Commun, 2016, 7: 11934.

4.Nortley R, Korte N, Izquierdo P, et al. Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer’s disease via signaling to pericytes[J]. Science, 2019: eaav9518.

5.Asllani I, Habeck C, Scarmeas N, et al. Multivariate and univariate analysis of continuous arterial spin labeling perfusion MRI in Alzheimer's disease[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2008, 28(4): 725-736.

6.Kimura T, Hashimura T, Miyakawa T. Observations of microvessels in the brain with Alzheimer's disease by the scanning electron microscopy[J]. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 1991, 45(3): 671-676.

7.Suo Z, Humphrey J, Kundtz A, et al. Soluble Alzheimers β-amyloid constricts the cerebral vasculature in vivo[J]. Neuroscience letters, 1998, 257(2): 77-80.

8.Sun X, He G, Qing H, et al. Hypoxia facilitates Alzheimer's disease pathogenesis by up-regulating BACE1 gene expression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103(49): 18727-18732.

9.Fazal K, Perera G, Khondoker M, et al. Associations of centrally acting ACE inhibitors with cognitive decline and survival in Alzheimer's disease[J]. BJPsych open, 2017, 3(4): 158-164.

10.Hall C N, Reynell C, Gesslein B, et al. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease[J]. Nature, 2014, 508(7494): 55.