腫瘤細胞能量代謝（四）： 磷酸戊糖途徑

來自：丁香園 2014-11-04 （有刪減）

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)是腫瘤細胞內主要的抗氧化酶，它可以維持谷胱甘肽(GSH)水平以免細胞遭受ROS損傷。谷胱甘肽活性池的再生情況視NADPH的還原力而定，腫瘤細胞需要保持很高的還原性谷胱甘肽水平以便保護細胞免受ROS的毒性作用。

因此，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制可能會產生災難性影響，ROS水平失控，從而促進細胞死亡。盡管早在1960年有報道稱類固醇可以抑制葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，然而處于抗腫瘤研究中的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑的數量并不是很多。

到目前為止，大多數的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑主要是類固醇，包括內源性脫氫表雄酮(DHEA)和兒茶素沒食子酸鹽(catechin gallates)。如圖8所示，6-氨基煙酰胺(6-aminonicotinamide)和海藻天然產物溴苯酚(bromophenols)也是選擇性和可逆性的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑。

隨著葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在抗腫瘤治療中的重要性日益升高，研究工作的重點已經轉移到如何尋找更加有效的DHEA類似物上。腫瘤細胞的多藥耐藥性(MDR)形成與藥物外排泵的激活相關。

研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星耐藥性結直腸癌細胞的藥物外排泵MRP1和MRP2表達水平上調與葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性增加、磷酸戊糖途徑水平升高和細胞內谷胱甘肽水平升高相關。 這些數據表明，抑制葡萄糖-6-磷酸脫氫酶可以使腫瘤細胞的藥物外排泵失活，從而升高HT-29DX細胞對多柔比星的敏感性。

RRx-001 可以抑制組蛋白去乙酰化酶(HDACs)和DNA甲基轉移酶活性，是一類結構新穎的抗腫瘤化合物，目前已經進入臨床實驗一期階段。RRx-001是一種親電體，可以與谷胱甘肽和脫氧血紅蛋白的親核硫醇基團結合。

RRx-001的抗腫瘤活性機制可能與腫瘤細胞中的活性氧和活性氮水平升高有關(reactive oxygen and nitrogen species，RONS)。半胱氨酸依賴性酶對氧化修飾/損傷特別敏感，它活性部位的半胱氨酸殘基是催化反應所需的，因此可以通過活性氧調控實現(xiàn)對葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的抑制。

RRx-001是一種強有力的和選擇性很高的腫瘤細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶抑制劑，在RRx-001所產生的氧化迸發(fā)情況下腫瘤細胞敏感性更高。同樣，RRx-001也可以通過活性氧抑制丙酮酸激酶M2的活性。

在一期臨床試驗階段，25位晚期轉移性腫瘤患者在接受RRx-001預處理后，病情顯著改善且沒有顯著的系統(tǒng)毒性，這表明RRx-001對腫瘤細胞的毒性更強。ATP水平是反映化療耐藥性藥物的關鍵決定因素，研究發(fā)現(xiàn)RRx-001可以增強后續(xù)化療的療效，其中包括4位結直腸癌患者和1位非小細胞肺癌患者。

這個研究結果可能與先前的假設“化療耐藥性是不可逆的”相悖，恢復敏感性(resensitization)可能是一種新的癌癥治療方法。