1921年，加拿大科學家班廷以狗為實驗動物進行研究（據(jù)傳，由于經(jīng)費不足，當時街上的流浪狗經(jīng)常神秘失蹤），初步揭示了糖尿病與胰島素之間的關聯(lián)，并榮獲了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。之后，產(chǎn)業(yè)界通過生物工程技術，逐步實現(xiàn)了胰島素的體外表達生產(chǎn)，解決了產(chǎn)量、純度和價格問題。而學術界則在一直孜孜探索糖尿病背后的詳細發(fā)病機理。得益于分子生物學技術的突飛猛進，很多糖尿病相關的基因已被鎖定，而二代測序技術的通量及深度，又進一步將胰島素分泌調(diào)控相關的 SNP 一一解析。今天，我們就來分享一篇文章，講述胰島素分泌調(diào)控與單核苷酸多態(tài)性 SNP 之間的關系。

文章發(fā)表在《NatureGenetics》：作者先通過 GWAS 分析，發(fā)現(xiàn)了 PAM 基因（酰胺化單加氧酶）上與正常人存在差異的兩個等位基因 SNP，rs78408340 和 rs35658696。隨后通過電化學發(fā)光 MSD 技術測定了對應的胰島素含量，揭示了其功能表型。發(fā)現(xiàn) rs78408340 的錯義會影響 PAM 的功能：正常情況下，PAM 定位于高爾基體。而發(fā)生錯義后，PAM 則會定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，PAM 蛋白的正確折疊將被干擾，最終阻礙了胰島素的正常分泌。當 PAM 被基因沉默后，與對照組相比，β-cell 在高糖條件（攝食之后）下分泌的胰島素顯著下降。這說明 PAM 基因的 rs78408340SNP 參與調(diào)節(jié)了胰腺 β-cell 的胰島素分泌。

無獨有偶，《Cell》上也有一篇文章采取了相似的研究思路，探索了 FOXO3 基因的 SNP 與 TGF-β 通路細胞因子分泌調(diào)控間的關系。發(fā)現(xiàn)攜帶 rs12212067 的 SNP 影響了單核細胞細胞因子的分泌，在降低 TNFα 表達的同時，促進了抑炎因子 IL-10 的釋放。

很多 SNP 并無顯著可見的功能，文章通過基因型加表型分析，發(fā)現(xiàn)了單個 SNP 與糖尿病之間隱藏至深的勾連，也算從眾多碌碌無為、無甚明顯功能的 SNP 之中脫穎而出，實現(xiàn)了其人生價值。但生物的適應性本就是基因與環(huán)境的匹配磨合。一定生活環(huán)境下的劣勢基因，換個時代，換個地域，可能反具備生存優(yōu)勢。縱觀整個人類歷史，悠悠漫長，衣食無憂僅是近100年，甚至近幾十年的事，漫長的食物不足甚至饑荒年代，對攜帶 SNPrs78408340 的人群，通過減少胰島素的分泌，相對其他個體，也許更適應彼時的代謝需求。與此類似，基因突變導致的鐮刀型紅細胞貧血癥影響了紅細胞的攜氧功能，卻在瘧疾肆虐的非洲地區(qū)巧妙地減少了瘧原蟲的侵襲。

SNP，福兮，禍兮？誰又能說得清……不過，倘因糖尿病而早逝的古人活在當代，至少能向天再借幾十年。

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參考文獻

[1] Soren K. Thomsen,Anne Raimondo, Benoit Hastoy, et al. Type2 diabetes risk alleles in PAM impact insulin release from human pancreaticβ-cells[J]. Nature Genetics, 2018, 50:1122–1131.

[2] Lee J , Espéli,Marion, Anderson C , et al. Human SNPLinks Differential Outcomes in Inflammatory and Infectious Disease to aFOXO3-Regulated Pathway[J]. Cell, 2013, 155(1):57-69.