肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（控制呼吸和肌肉的神經(jīng)細(xì)胞）的神經(jīng)疾病。在顯微鏡下，研究人員發(fā)現(xiàn)ALS患者的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元含有一種叫做TDP-43的蛋白質(zhì)過(guò)度聚集。由于粘附在這些聚集物中的TDP-43蛋白不能發(fā)揮其正常功能，科學(xué)家們認(rèn)為這種積聚導(dǎo)致了ALS的標(biāo)志運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性。

2019年7月1日《Neuron》雜志報(bào)道，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間的細(xì)胞應(yīng)激，如接觸毒素，會(huì)觸發(fā)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)的人類(lèi)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元胞漿中的TDP-43聚集。即使在壓力減輕后，TDP-43仍存在于ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，而在健康神經(jīng)元中則不存在。

然后，研究小組篩選并鑒定了能夠阻止這種應(yīng)激誘導(dǎo)的持續(xù)性TDP-43積累的化合物（治療藥物的潛在前體）。這些化合物增加了攜帶ALS相關(guān)突變富含TDP-43蛋白的神經(jīng)元的存活時(shí)間。

“這些化合物可以為ALS治療提供一個(gè)新起點(diǎn)，”通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院教授、桑福德再生醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)教員Gene Yeo博士說(shuō)。

Yeo和他的團(tuán)隊(duì)，包括第一作者M(jìn)ark Fang博士（當(dāng)時(shí)是Yeo實(shí)驗(yàn)室的研究生），從從人類(lèi)皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）中產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。為了模擬肌萎縮側(cè)索硬化癥的細(xì)胞，他們將這些實(shí)驗(yàn)室運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元暴露于毒素中，如嘌呤霉素（puromycin），這種毒素使細(xì)胞受到壓力，并導(dǎo)致TDP-43團(tuán)塊。

通常，TDP-43蛋白質(zhì)幫助處理信使RNA分子。但當(dāng)它們?cè)诩?xì)胞核外聚集時(shí)，TDP-43蛋白不能正常發(fā)揮作用，這對(duì)許多細(xì)胞功能有著深遠(yuǎn)影響。

研究人員測(cè)試了數(shù)千種化合物對(duì)RNA蛋白質(zhì)聚集的影響。他們驚奇地發(fā)現(xiàn)，這些化合物不僅能將總的團(tuán)塊量減少75%，而且能改變每個(gè)細(xì)胞的團(tuán)塊大小和數(shù)量。

一些被測(cè)試的化合物是具有擴(kuò)展平面的芳香基團(tuán)，這些芳香基團(tuán)的手臂允許它們插入核酸中，如DNA和RNA。TDP-43必須結(jié)合RNA才能連接ALS相關(guān)的團(tuán)塊。因此，根據(jù)Yeo的說(shuō)法，與RNA相互作用的化合物可以阻止TDP-43聚集。

“盡管這些發(fā)現(xiàn)仍需在模型生物中進(jìn)行測(cè)試，而且在對(duì)患者進(jìn)行潛在治療之前還有更多工作要做，但這些化合物已經(jīng)擴(kuò)展了我們揭示RNA蛋白聚集與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間關(guān)系的工具箱，”Fang說(shuō)。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）往往是致命的，影響著超過(guò)2萬(wàn)美國(guó)人。目前，還沒(méi)有有效的治療方法，主要是因?yàn)榭茖W(xué)家們對(duì)該疾病在分子水平上如何啟動(dòng)和發(fā)展了解不足。這種病總是致命的。