神經(jīng)系統(tǒng)irAE主要包括，重癥肌無力、格林-巴利綜合征、免疫性腦炎、感覺運動性外周神經(jīng)病、無菌性腦膜炎和橫貫性脊髓炎等，表現(xiàn)為頭痛、頭昏、感覺運動障礙、植物神經(jīng)功能障礙、肌無力、癱瘓、呼吸肌麻痹等，3級以上發(fā)生率低于1%。

神經(jīng)系統(tǒng)毒irAE診斷時需要通過詳細詢問病史、全面神經(jīng)系統(tǒng)查體、頭顱及脊髓磁共振成像（MRI）、腦脊液等檢查排除其他病因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)癥狀。患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAE，建議盡早請神經(jīng)內(nèi)科會診，協(xié)助診治。

格林-巴利綜合征、橫斷性脊髓炎發(fā)生后永久停用ICI，并給予甲基潑尼松龍以及免疫球蛋白或血漿置換治療；

無菌性腦膜炎、腦炎需要排除病毒、細菌等感染性疾病，在腦脊液檢查結(jié)果未明確以前，可以給予阿昔洛韋及抗生素經(jīng)驗性治療。其中，1-2級免疫性腦炎治療時甲基潑尼松龍劑量加倍，為1-2 mg/kg/d；3-4級免疫性腦炎給予大劑量甲基潑尼松龍（1 g/天）沖擊治療3-5天，可聯(lián)合免疫球蛋白，必要時血漿置換或利妥昔單抗治療。

神經(jīng)系統(tǒng)irAE出現(xiàn)以后，要求早期快速診斷、及時停止免疫治療藥物、聯(lián)合激素治療，積極治療后有可能完全恢復(fù)由免疫導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

血液系統(tǒng)irAE極為罕見，大多以個案形式報道，3級以上發(fā)生率低于1%，包括免疫性溶血性貧血、再生障礙性貧血、中性粒細胞減少癥、免疫性血小板減少癥、獲得性血友病等，表現(xiàn)為貧血、發(fā)熱、黃疸、瘀斑、出血、感染等癥狀。

血液系統(tǒng)irAE診斷需行血常規(guī)、網(wǎng)織紅細胞、骨髓象、鐵蛋白、血清鐵、肝腎功能、維生素B12、葉酸、自身抗體、病毒、細菌等檢查排除其他原因?qū)е碌难合到y(tǒng)異常。

1級血液系統(tǒng)irAE，可繼續(xù)ICI或者暫停ICI，并密切觀察；

2級血液系統(tǒng)irAE，暫停ICI，并給予潑尼松口服、對癥治療；

3-4級血液系統(tǒng)irAE，建議永久停止ICI，立即請血液科會診，糖皮質(zhì)激素治療，必要時給予利妥昔單抗、免疫球蛋白、環(huán)孢素和嗎替麥考酚酯等。

由irAE導(dǎo)致的嚴(yán)重貧血，可根據(jù)病情按照指南要求給予輸血治療。

心血管系統(tǒng)irAE發(fā)生率不超過1%，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心室功能受損等，主要的癥狀有胸痛、呼吸急促、肺水腫、雙下肢水腫、心悸、急性心衰等。

對心血管系統(tǒng)irAE的診斷建議行心電圖（ECG）、B型鈉尿肽（BNP）、心肌酶譜、血細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、心臟超聲或MRI等檢查。對于疑似或者確診為心血管系統(tǒng)irAE，及時請心內(nèi)科醫(yī)師會診，討論繼續(xù)使用ICI的風(fēng)險和獲益、使用糖皮質(zhì)激素的時機及各項檢查的時間。

1-2級心血管系統(tǒng)irAE，需要密切隨訪，并積極處置心臟基礎(chǔ)疾病，控制心臟疾病相關(guān)因素（如高血壓、高血脂、吸煙和糖尿病等）；

3-4級心血管系統(tǒng)irAE，永久停止ICI，高劑量糖皮質(zhì)激素（甲基潑尼松龍1 g/日）直至心臟功能恢復(fù)到基線，然后，在至少4-6周內(nèi)逐漸減量，對激素?zé)o效患者，可給予免疫球蛋白、英夫利西單抗。

心肌炎是非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能威脅患者生命，需要特別重視。個例安全性病例報告數(shù)據(jù)庫（VigiBase）和世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)庫共登記了101例嚴(yán)重的免疫相關(guān)心肌炎的病例，病死率為46%（46/101）。由于心肌炎較難確診，需要對有心臟癥狀的患者保持警惕，如果確診為心肌炎，考慮使用高劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療。對于可疑心肌炎的患者，需要根據(jù)檢查結(jié)果（如肌鈣蛋白）確定何時開始糖皮質(zhì)激素治療。 

腎臟irAE較少見，CTLA-4抑制劑一般發(fā)生在治療后的2-3個月，PD-1抑制劑治療后的3-10個月出現(xiàn)，表現(xiàn)為血清肌酐升高、急性腎功能衰竭等。

對腎臟irAE的診斷建議行腎功能、尿蛋白、尿常規(guī)、泌尿系統(tǒng)超聲等檢查，排除其他原因?qū)е碌哪I功能異常。

1級腎臟irAE，可繼續(xù)給予ICI治療，但需要密切隨訪血肌酐和尿蛋白；

2級腎臟irAE，暫停ICI，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)到1級以下，可以繼續(xù)ICI治療；

3-4級腎臟irAE，永久停用ICI，并給予糖皮質(zhì)激素，必要時給予硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、英夫利西單抗等藥物及透析治療。

眼irAE發(fā)生率低于1%，包括葡萄膜炎、結(jié)膜炎、眼眶炎、眼瞼炎、鞏膜外層炎、視神經(jīng)水腫、潰瘍性結(jié)膜炎、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等，表現(xiàn)為視力模糊、視物扭曲、飛蚊癥、紅眼癥、畏光、色覺改變、視野改變、盲點、動眼疼痛、眼瞼水腫、復(fù)視、視力喪失等。

有眼睛癥狀的患者需要在眼科指導(dǎo)下行雙眼視力、瞳孔大小及對光反射、虹膜反射、色覺、眼底檢查等。

1級眼irAE，可繼續(xù)ICI治療，并請眼科醫(yī)師給予潤滑液滴眼治療；

2級眼irAE，暫停ICI，給予局部或者全身糖皮質(zhì)激素、睫狀肌麻痹劑治療；

3-4級眼irAE，永久停止ICI，請眼科醫(yī)師會診，并給予局部或者全身糖皮質(zhì)激素治療；

無效患者，可給予嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療。

目前，對于少見irAE并沒有準(zhǔn)確定義，參照《CSCO免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，其3-4級發(fā)生率大多小于1%，而伊匹木單抗和納武利尤單抗導(dǎo)致的腎臟毒性最高為1.7%。參考上述數(shù)據(jù)，我們建議將3-4級irAE的發(fā)病率低于2%定義為少見irAE，但還需要更多的臨床數(shù)據(jù)加以佐證。

少見irAE一旦發(fā)生則可能非常嚴(yán)重，甚至威脅生命（例如心肌炎、格林-巴利綜合征等），因此在ICI治療開始時、治療過程中及治療結(jié)束以后，均需要對血液、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等器官定期監(jiān)測。同時，我們在免疫治療過程中需要重視和深入的認(rèn)識少見不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)可疑少見不良反應(yīng)，及時明確診斷、及早治療。

目前各個指南對少見irAE的處理并不完全一致，如針對1-2級心血管系統(tǒng)irAE，ASCO指南建議停用ICI，CSCO指南沒有明確要求停止ICI，這就要求我們在今后的臨床工作中繼續(xù)收集相關(guān)數(shù)據(jù)，希望在下一版的指南中能夠完善相關(guān)內(nèi)容。

遇到不明原因的病情變化或癥狀，有可能是少見irAE時，及時多學(xué)科聯(lián)合會診，尋找疾病病因，不能排除irAE時，可給予激素診斷性治療3-5天，觀察病情是否改善，如果病情加重而且還不能排除irAE時，可給予免疫球蛋白、英夫利昔單抗、血漿置換等治療。

多種聯(lián)合治療時，可能使不良反應(yīng)的發(fā)生率提高，發(fā)生時間提前，需仔細甄別少見irAE的疊加效應(yīng)，如順鉑化療聯(lián)合ICI可能增加腎臟的毒性，紫杉醇聯(lián)合ICI可能增加神經(jīng)、心臟毒性，TKI藥物聯(lián)合ICI可能增加間質(zhì)性肺炎、肝炎及皮膚毒性。聯(lián)合治療發(fā)生不良反應(yīng)以后，我們要鑒別導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生可能的病因，及時停用相關(guān)藥物，對因治療。同時，在后續(xù)的治療過程中，我們還需要規(guī)避相關(guān)風(fēng)險，例如使用ICI治療肺癌患者的過程中發(fā)生了肺炎，在選擇放射治療該患者時要考慮放射性肺炎的發(fā)生率可能會增加。

少見irAE的發(fā)生機制還不完全清楚。目前的文獻報道少見irAE的發(fā)生機制與常見irAE一致，包括活化的T細胞攻擊正常組織、炎癥性細胞因子增加、自身抗體增加、CTLA-4異位表達致ADCC等。IrAE可能的發(fā)生機制不能完全解釋臨床現(xiàn)象，還有待進一步研究。

目前針對irAE的預(yù)測標(biāo)志物已有少量研究，但是都還沒有應(yīng)用于臨床，而少見irAE與常見irAE的生物標(biāo)志物也沒有大的差異。IrAE作為標(biāo)志物對免疫治療療效的預(yù)測也存在爭議，目前的共識是發(fā)生irAE不是治療有效的前提。白癜風(fēng)被認(rèn)為是ICI治療預(yù)后的標(biāo)志物，但是如果合并少見不良反應(yīng)則可能不是效應(yīng)的指標(biāo)。