《ESMO Open》雜志 2019年5月21日在線發(fā)表法國、瑞士、奧地利、荷蘭的Emilie Le Rhun，Matthias Preusser，Martin van den Bent, 等撰寫的綜述《軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者的治療。How we treat patients with leptomeningeal metastases》  （doi: 10.1136/esmoopen-2019-000507）。

治療軟腦膜轉(zhuǎn)移的目的旨在通過延緩神經(jīng)系統(tǒng)的惡化來提高生存率和維持生存質(zhì)量。腫瘤特異性治療方案包括鞘內(nèi)藥物治療、全身性藥物治療和局部放療。最近，在一項(xiàng)針對新診斷為軟腦膜轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的隨機(jī)III期試驗(yàn)中觀察到通過在全身性治療中加入鞘內(nèi)脂質(zhì)體阿糖胞苷（liposomal cytarabine），而不是單純的全身性治療，來改善與軟腦膜轉(zhuǎn)移性病變相關(guān)的無進(jìn)展生存。目前正在評估鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗（trastuzumab）等新藥物的安全性和有效性。應(yīng)用靶向藥物和免疫治療的全身性治療也改善了腦轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后，其在治療軟腦膜轉(zhuǎn)移治療中的新作用需要在前瞻性系列研究中得到更好的研究。局部放射治療常用于治療肉眼可見的（ macroscopic disease）疾病，如腦膜結(jié)節(jié)灶（meningeal nodules）或臨床癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，如顱底顱神經(jīng)受累（base of skull with cranial nerve involvement ）或馬尾綜合征（ cauda equine syndrome）。全腦放療的作用正在減弱。考慮到軟腦膜轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)、以及腫瘤的組織學(xué)和分子特征、存在伴隨的腦和全身的轉(zhuǎn)移瘤，和既往針對癌癥的治療，應(yīng)該采用不同治療方案的個性化組合。

引言

軟腦膜轉(zhuǎn)移（Leptomeningeal metastasis）是指腫瘤細(xì)胞在軟腦膜和蛛網(wǎng)膜下腔中的播散。大約10%的實(shí)體癌患者在病程中會出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移，通常發(fā)生在全身性疾病進(jìn)展的背景下。中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率，包括軟腦膜轉(zhuǎn)移，似乎正在增加，可能是由于與新的全身性藥物的研發(fā)有關(guān)，而這種藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腔組成中可能不如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外有效，癌癥患者生存的改善，并改善診斷性評估。乳腺癌、肺癌和黑色素瘤是軟腦膜轉(zhuǎn)移的主要原發(fā)腫瘤。

軟腦膜轉(zhuǎn)移的診斷具有挑戰(zhàn)性。診斷基于臨床評價、腦脊液MRI和腦脊液(CSF)分析。根據(jù)EANO-ESMO指南，可以通過檢測腦脊液中的腫瘤細(xì)胞來確定軟腦膜轉(zhuǎn)移的診斷，這些細(xì)胞可能已經(jīng)顯現(xiàn)在已知或可能患有癌癥的患者的典型臨床和影像學(xué)征象中，(表1)。軟腦膜轉(zhuǎn)移的分類還考慮到影像學(xué)表現(xiàn)，其獨(dú)立于腦脊液中腫瘤細(xì)胞的識別，指導(dǎo)著臨床決策。已經(jīng)確定有四種類型:A型，僅有軟腦膜的線性增強(qiáng)；B型，僅有軟腦膜結(jié)節(jié)；C型，兩者結(jié)合；D型，除出現(xiàn)腦積水可能外，無腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性，MRI正常。

表1 EANO-ESMO軟腦膜轉(zhuǎn)移亞型，改編自EANO-ESMO軟腦膜轉(zhuǎn)移指南(Le Rhun et al)

治療目標(biāo)

軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的生存期較差，大多數(shù)患者只能存活幾個月。據(jù)估計(jì)，乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移瘤的中位生存期為3.5至4.4個月，肺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移的中位生存期為3至6個月，黑色素瘤軟腦膜轉(zhuǎn)移的中位生存期為1.7至2.5個月。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征通常是固定的，很少會通過治療干預(yù)而得到改善。因此，治療的目的是通過延緩神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)一步惡化來延長生存期和維持生存質(zhì)量。

預(yù)后因素

軟腦膜轉(zhuǎn)移診斷的一般狀況是影響預(yù)后的最重要因素。其他因素包括原發(fā)腫瘤的類型、診斷時腦脊液中的蛋白水平、全身或鞘內(nèi)藥物治療的應(yīng)用，以及對治療的初始應(yīng)答反應(yīng)。全腦放射治療(WBRT)在總體生存率方面的作用仍存在爭議。

軟腦膜轉(zhuǎn)移的治療方案

治療策略包括鞘內(nèi)藥物治療、全身性藥物治療和放射治療。鞘內(nèi)治療廣泛用于軟腦膜轉(zhuǎn)移的治療。對于腦脊液中漂浮的腫瘤細(xì)胞和線性彌漫性或室管膜外播散增強(qiáng)的患者，使用鞘內(nèi)治療是有道理的。然而，鞘內(nèi)治療只能有限地穿透實(shí)體腫瘤病變，可能是無效的，甚至在CSF流動阻塞時是有毒性反應(yīng)的。在后一種情況下，可用放射治療來恢復(fù)腦脊液流量-在使用鞘內(nèi)治療前應(yīng)檢查恢復(fù)是否成功。

目前僅有6項(xiàng)關(guān)于軟腦膜轉(zhuǎn)移治療的隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)道。4項(xiàng)試驗(yàn)比較了不同方案的腦脊液內(nèi)化療對不同原發(fā)腫瘤輕腦膜轉(zhuǎn)移的患者。2項(xiàng)試驗(yàn)探索了在全身性治療中加入腦脊液內(nèi)化療對乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移的治療作用。在第一個試驗(yàn)中，聯(lián)合腦室內(nèi)甲氨蝶呤和全身性化療不能提高聯(lián)合治療組的生存率(僅全身性治療組7.57個月，聯(lián)合模式治療組4.57個月)。然而，由于應(yīng)累算數(shù)目不足，只招募到35例患者而不是50例患者而停止，并且儲液囊重置者（reservoir revisions）的腦室感染的發(fā)生率很高達(dá)18%，可對實(shí)驗(yàn)組的結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。在Depo-Sein試驗(yàn)(NCT01645839)中，73例患者隨機(jī)分為單獨(dú)全身治療組和脂質(zhì)體阿糖胞苷加全身治療組。主要目的是證明在全身性治療中加入鞘內(nèi)脂質(zhì)體阿糖胞苷可改善軟腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)無進(jìn)展生存期(PFS)。意向治療人群（intent-to-treat population）的聯(lián)合治療組的軟腦膜轉(zhuǎn)移的無進(jìn)展生存期（PFS）為3.8個月，而單獨(dú)全身性治療組為2.2個月(HR 0.61, 95% CI 0.38 - 0.98, p=0.04)。實(shí)驗(yàn)組的生存質(zhì)量保持不變。意向治療人群（intent-to-treat population）的總體生存率無顯著差異；然而，調(diào)整后的總體生存風(fēng)險(xiǎn)比率HR為0.60(0.35-1.02)，其中意向治療人群的p=0.06。

主要用于軟腦膜轉(zhuǎn)移的腦脊液內(nèi)治療的三種藥物制劑是鉤甲氨蝶呤（ methotrexate）、脂質(zhì)體阿糖胞苷(cytarabine）和噻替哌（thiotepa）。其他化合物也在評估中。曲妥珠單抗（ Trastuzumab）已在I期研究中被評估用于HER2陽性腫瘤的乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移患者，具有良好的耐受性(NCT01373710)。關(guān)于增加劑量的鞘內(nèi)曲妥珠單抗的安全性的第二次試驗(yàn)的數(shù)據(jù)仍在等待中(NCT01325207)。

鞘內(nèi)藥物治療可通過重復(fù)腰椎穿刺或通過腦室裝置給藥。腦室路徑有幾個優(yōu)勢，如避免輸送藥物進(jìn)入硬膜外或硬膜下間隙，使藥物分布均勻，患者舒適度更好。腦室裝置的安全性已在不同的隊(duì)列中得到證實(shí)，重置率（ revision rates）低于7.4%。在對使用腦室裝置的隨機(jī)試驗(yàn)的二次分析中，甲氨蝶呤的無進(jìn)展生存期（PFS）較長，但脂質(zhì)體阿糖胞苷的無進(jìn)展生存期（PFS）較短，這可能是由于藥物的半衰期不同所致?？傊R床經(jīng)驗(yàn)和現(xiàn)有證據(jù)都支持腦室內(nèi)路徑。

如果全身藥物治療有效，則應(yīng)增強(qiáng)對比覆蓋軟腦膜病變，反映完整的血腦屏障或脊髓屏障缺乏，因?yàn)檫@種藥物治療應(yīng)到達(dá)疾病位置，其效果應(yīng)與靜脈注射對比劑一樣。許多軟腦膜轉(zhuǎn)移患者腦脊液（CSF）蛋白升高，血-腦脊液（CSF）屏障被破壞，提示全身性藥物治療在一定程度上也可達(dá)到蛛網(wǎng)膜下腔。目前還沒有進(jìn)行任何隨機(jī)的專門試驗(yàn)來探索全身性藥物治療在軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中的作用，在這一人群中只有很少的關(guān)于全身性藥物治療的數(shù)據(jù)可用。應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤及其分子特征和既往的治療情況選擇全身性藥物。在32例有接受過大量預(yù)處理(heavily pre-treated ）的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，有11例患者為Thr790Met突變，奧西替尼（osimertinib）治療，10例有客觀的影像學(xué)反應(yīng)。高劑量靜脈注射噻替哌、 ANG1005、紫杉醇/Angiopep-2藥物偶聯(lián)物、貝伐單抗聯(lián)合依托泊苷和順鉑治療乳腺癌軟腦膜轉(zhuǎn)移性后，出現(xiàn)局部應(yīng)答反應(yīng)和疾病穩(wěn)定。25例伴軟腦膜轉(zhuǎn)移的黑素瘤患者中位生存期為16.9周，21例接受免疫治療或靶向治療的患者中位生存期為21.7周。II期試驗(yàn)達(dá)到其主要終點(diǎn)，18例不同原發(fā)性腫瘤的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者中，其中包括15例乳腺癌患者，44%的患者在3個月時存活，這些患者接受派姆單抗（pembrolizumab）治療(NCT02886585)。

尚無試驗(yàn)研究單獨(dú)放療(全腦放療WBRT或全顱腦脊髓放療)治療軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性。采用單次或分割方案的累及野的照射(involved-field radiotherapy)放療可用于治療腦膜結(jié)節(jié)和有癥狀的腦或脊柱部位。甲氨蝶呤鞘內(nèi)聯(lián)合地塞米松及伴隨的累及野照射放射治療的安全性已在II期試驗(yàn)中對不同原發(fā)腫瘤的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行探索。平均總體生存期為6.5個月，3-4級不良副反應(yīng)事件的發(fā)生率為20.3%。據(jù)報(bào)道，以前接受過全腦放療（WBRT）治療的結(jié)節(jié)性或塊狀病變患者的應(yīng)答反應(yīng)較長。如出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷，有指證照射顱底、腳間池或第一頸椎兩側(cè);出現(xiàn)馬尾綜合征有指證行腰骶椎照射。在大多數(shù)有軟腦膜轉(zhuǎn)移的患者的回顧性研究中，未發(fā)現(xiàn)全腦放療（WBRT）的生存獲益。全腦放療（WBRT）可能是廣泛結(jié)節(jié)性疾病、或有癥狀的線狀腦膜疾病、或伴有腦轉(zhuǎn)移瘤的患者的一種選擇。在伴隨全身性疾病的情況下，由于存在骨髓毒性反應(yīng)、腸炎和粘膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)質(zhì)性癌癥成人患者軟腦膜轉(zhuǎn)移很少選擇腦脊液放療，需要全身藥物治療。

聯(lián)合治療

EANO-ESMO指南為實(shí)質(zhì)性腫瘤軟腦膜轉(zhuǎn)移的診斷和管理提供了基于專家意見的建議。治療取決于腫瘤的病理和分子特征,既往的治療,一般健康狀況,伴隨的腦轉(zhuǎn)移瘤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外疾病的演變和和出現(xiàn)軟腦膜轉(zhuǎn)移(圖1)。

圖1EANO ESMO治療軟腦膜轉(zhuǎn)移（LM）的方法。+,推薦；(+),可選；—,不推薦；BM,腦轉(zhuǎn)移瘤；CSF,腦脊液；ECD,顱外的疾??；IT,鞘內(nèi)；LM ，軟腦膜轉(zhuǎn)移;RT,放射治療；WBRT,全腦放療。

不考慮MRI表現(xiàn),如果腦脊液（CSF）中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,通常建議鞘內(nèi)藥物治療。如果診斷為軟腦膜轉(zhuǎn)移，總應(yīng)考慮對全身新藥物治療進(jìn)行調(diào)整。對于有癥狀的結(jié)節(jié)性病變或出現(xiàn)顱神經(jīng)或馬尾的癥狀性病變，應(yīng)給予局部放療。

如果腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，在存在線性腦膜對比增強(qiáng)的情況下，仍可考慮鞘內(nèi)治療。僅在有結(jié)節(jié)性腦膜病變時不推薦使用。

支持性治療

維持性治療對軟腦膜轉(zhuǎn)移患者尤為重要。最低劑量的類固醇應(yīng)在最短的時間內(nèi)使用。癲癇發(fā)作應(yīng)該用不與全身性治療相互作用的藥物來控制。不推薦進(jìn)行原發(fā)性癲癇的預(yù)防性治療。癥狀性腦積水可通過腦室-腹腔分流術(shù)或腦室裝置緩解。應(yīng)探討病人和護(hù)理人員對心理-腫瘤支持的需求。

隨訪中對軟腦膜轉(zhuǎn)移的評估

對軟腦膜轉(zhuǎn)移患者的隨訪應(yīng)定期進(jìn)行，以指導(dǎo)治療策略和調(diào)整支持性治療。臨床和影像學(xué)評估通常是評估軟腦膜轉(zhuǎn)移的一部分。重復(fù)腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查的作用仍存在爭議。臨床評估可能具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)榘Y狀和體征可能因軟腦膜轉(zhuǎn)移病變的形式而異。與腦轉(zhuǎn)移瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)外進(jìn)展、神經(jīng)毒性或相關(guān)疾病相關(guān)的癥狀和體征可能是相關(guān)的，且難以區(qū)分。因此，臨床惡化不一定與鉤端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)展相關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)惡化可能需要生物學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和影像學(xué)方面的探索。如病情穩(wěn)定，頭6個月每2個月進(jìn)行一次腦脊髓MRI檢查，然后每3個月進(jìn)行一次腦脊髓MRI檢查，最好使用同一臺掃描設(shè)備或同一場強(qiáng)的掃描設(shè)備。標(biāo)準(zhǔn)化工具最好用于臨床和影像學(xué)評估，但目前還沒有經(jīng)過驗(yàn)證的工具。由RANO 的軟腦膜轉(zhuǎn)移專業(yè)組提出的影像學(xué)記分，在臨床實(shí)踐中并不實(shí)用，目前正在進(jìn)行修訂和重新評估。

結(jié)論

軟腦膜轉(zhuǎn)移的治療需要個體化。原發(fā)腫瘤及其全身性治療方案以及軟腦膜轉(zhuǎn)移的臨床、影像學(xué)和細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)指導(dǎo)聯(lián)合鞘內(nèi)治療、全身性藥物治療和局部放療治療。考慮到腫瘤的組織學(xué)和分子亞型，應(yīng)考慮對全身性治療進(jìn)行調(diào)整。累及野的照射放射治療可能對腦膜結(jié)節(jié)和臨床癥狀性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有一定作用。應(yīng)根據(jù)一般和神經(jīng)健康狀況、存在包括腦轉(zhuǎn)移瘤的其他部位的轉(zhuǎn)移瘤，以及既往治療情況，討論不同的選項(xiàng)。需要進(jìn)行專門的試驗(yàn)，以針對軟腦膜膜轉(zhuǎn)移患者的所有治療措施，提高循證證據(jù)水平。