本文轉(zhuǎn)載自微信公眾號(hào)：網(wǎng)易科技(ID：tech_163)，出品： 網(wǎng)易科技《科學(xué)大師》欄目，采寫 ：章劍鋒

一

陳列平是誰(shuí)?

人頭攢動(dòng)，連門內(nèi)過(guò)道上也站滿了人，有的人站久了，干脆席地而坐。站著的和坐著的人，都在神情專注地引頸而聽(tīng)……

這不是娛樂(lè)明星出現(xiàn)的場(chǎng)合，而是在一個(gè)關(guān)于腫瘤免疫治療的學(xué)術(shù)演講現(xiàn)場(chǎng)，演講人叫做——陳列平。

他的身份，是美國(guó)耶魯大學(xué)UTC癌癥研究講席教授、免疫學(xué)家，被譽(yù)為全球腫瘤免疫治療先驅(qū)之一，但這還不足以完全概括他在國(guó)際腫瘤免疫學(xué)界的地位和影響力。

一度，他被視為是最有潛力摘得諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的科學(xué)家，呼聲很高。去年，當(dāng)該獎(jiǎng)項(xiàng)最終宣布獲獎(jiǎng)人名單時(shí)，他卻不在其中，這激起了好一陣的輿論波瀾，議論者的言辭之間，不乏慨嘆、不平、難過(guò)、遺憾。

“有媒體當(dāng)時(shí)采訪我，我說(shuō)我曾經(jīng)也感覺(jué)有點(diǎn)傷心，但是也就傷心個(gè)30秒，一分鐘后我就不傷心了”。

去年10月，陳列平在北京參加一個(gè)重要學(xué)術(shù)會(huì)議期間，對(duì)網(wǎng)易科技《科學(xué)大師》記者這樣說(shuō)。在面對(duì)面的采訪中，他把得諾獎(jiǎng)比擬為買彩票，因?yàn)槟苤歇?jiǎng)的人總是少之又少，“所以很多人可能做了很好的成績(jī)，但是他不一定能得獎(jiǎng)。但是你也不一定說(shuō)他就是一個(gè)比諾獎(jiǎng)獲得者差的科學(xué)家，有的人甚至可能還要更好?！?/p>

與諾獎(jiǎng)失之交臂，非但不使陳列平黯然失色，反而使他的名聲更加響亮，走到哪里，都會(huì)被慕名者包圍。

“2010年去美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)的年會(huì)(演講)，當(dāng)時(shí)只有15人在聽(tīng)，而且都是跟我們有一定關(guān)系的人，很冷清。五年以后我們又去做報(bào)告，報(bào)告的主題是所有有效治療腫瘤的方案都需要免疫系統(tǒng)的參與，這些治療才可能根治腫瘤。那個(gè)時(shí)候底下坐的人比現(xiàn)在還多，都站滿了，防火隊(duì)員都說(shuō)不能再增加了?！标惲衅降睦贤瑢W(xué)、美國(guó)得克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心病理學(xué)教授傅陽(yáng)心在去年的未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)?wù)搲F(xiàn)場(chǎng)講述他們由冷轉(zhuǎn)熱、峰回路轉(zhuǎn)的跡遇。

陳列平的成就與癌癥免疫療法密切聯(lián)系在一起。簡(jiǎn)單來(lái)講，就是他的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了具有抑制腫瘤免疫反應(yīng)功能的PD-1/PD-L1通路，揭示了腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中抑制免疫反應(yīng)的此類主要機(jī)制并鑒定了關(guān)鍵分子，首先建立了以PD-1/PD-L1通路為靶向的癌癥免疫療法，從而為抗 PD-1/PD-L1 藥物的研發(fā)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。這個(gè)研究最吸引人的地方在于，它不光只是在理論上而且是在臨床實(shí)踐上揭示出，醫(yī)學(xué)上可以通過(guò)調(diào)高病人自身的免疫系統(tǒng)來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，而這比起化療、放療和靶向治療，對(duì)腫瘤的長(zhǎng)期療效有著更好的效果。①

“臨床試驗(yàn)證實(shí)了在目前十余種晚期癌癥，包括肺癌、腎癌、黑色素癌、淋巴癌、頭頸癌、膀胱癌、三陰乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)腸癌、腦膠質(zhì)癌等具有顯著療效?！?。陳列平擔(dān)任義務(wù)科學(xué)顧問(wèn)的科普平臺(tái)“咚咚腫瘤科”這樣介紹PD-1/PD-L1 搞體藥物療法的成果。②

“以PD1為基準(zhǔn)的腫瘤免疫治療是劃時(shí)代的醫(yī)學(xué)壯舉，列平教授的貢獻(xiàn)非常重要。第一次向全世界宣布免疫系統(tǒng)可以把腫瘤給殺掉，這是一個(gè)非常重要(的)定論。”全球知名藥企賽諾菲集團(tuán)全球研究部總裁劉勇軍說(shuō)。③

當(dāng)你了解這些信息之后，也就不難明白，為什么陳列平走到哪里都會(huì)被眾星捧月一樣受到人們的圍繞和關(guān)注。那是對(duì)生命代碼被破解的某種本能反應(yīng)和關(guān)切，很多面臨死神威脅的癌癥病人等待拯救，因?yàn)檫@位科學(xué)家的研究而大大提升逃脫的機(jī)率。而更重要的是，推動(dòng)了這項(xiàng)舉世矚目的科研進(jìn)展的科學(xué)家，還是中國(guó)走出去的。

二

劃時(shí)代的科研發(fā)現(xiàn)

陳列平和他的團(tuán)隊(duì)在1992年到 2002 年間，率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細(xì)胞上過(guò)度產(chǎn)生一個(gè)免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1(現(xiàn)在又稱 PD-L1)，并證明此分子的過(guò)度表達(dá)，選擇性地抑制了腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。他的實(shí)驗(yàn)室還和其他實(shí)驗(yàn)室共同發(fā)現(xiàn) B7-H1 (PD-L1) 通過(guò)結(jié)合PD-1 對(duì)免疫細(xì)胞的激活起抑制作用。

2018年諾獎(jiǎng)獲得者名單揭曉后，國(guó)內(nèi)知名的專業(yè)自媒體《知識(shí)分子》曾刊文對(duì)陳列平的研究進(jìn)行了上述相關(guān)介紹。

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，陳列平及其團(tuán)隊(duì)首先發(fā)明用單克隆抗體阻斷 PD-1/PD-L1 的結(jié)合，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這樣可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，這為抗PD-1/PD-L1 抗體藥物的臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2006 年，陳列平在約翰霍普金斯醫(yī)院發(fā)起并幫助組織了第一個(gè)抗體治療的臨床實(shí)驗(yàn)，證明PD-1抗體對(duì)惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和肺癌是有效的?，F(xiàn)在，PD-1/PD-L1 抗體被譽(yù)為“腫瘤治療抗生素”。④

《科學(xué)大師》記者了解到，不同于傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療和靶向藥治療等癌癥治療方法，PD-1/PD-L1免疫療法，可以通過(guò)相應(yīng)的機(jī)制，使人體衛(wèi)士T細(xì)胞能正常發(fā)揮作用，持續(xù)識(shí)別出腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行清除、殺死。臨床效果來(lái)看，這種全新的熱門療法，不僅可以避免傳統(tǒng)放化療對(duì)免疫系統(tǒng)的破壞，在患者治愈率和成活率上，也有很大的提升。

PD-1/PD-L1免疫療法 圖源：知乎

“目前，我們可以利用PD-1/PD-L1抗體完全治愈大約10%的已經(jīng)被判了死刑的晚期實(shí)體癌癥患者，這些患者經(jīng)過(guò)治療，已經(jīng)超過(guò)五年完全沒(méi)有腫瘤。另外還有同樣病人中的至少20%，可以顯著的延長(zhǎng)生命，這是個(gè)鼓舞人心的巨大勝利。”陳列平自己這樣講。⑤

陳列平的老同學(xué)和合作者傅陽(yáng)心進(jìn)一步向網(wǎng)易科技《科學(xué)大師》解釋，晚期腫瘤化療中，平均的患者存活率只有3%左右，少數(shù)腫瘤可能高一些。但是PD-1/PD-L1免疫治療能夠超過(guò)20%。“當(dāng)然這些病人，有一些可能過(guò)了幾年也陸陸續(xù)續(xù)去世。但是到現(xiàn)在為止，這些治療也有10%左右就算治愈了，可能五年、十年都不再?gòu)?fù)發(fā)。”

癌癥對(duì)于人類的威脅，到了什么程度?世界衛(wèi)生組織(WHO)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)去年發(fā)布了一份最新報(bào)告稱，經(jīng)估計(jì)，全世界罹患癌癥的人數(shù)在“迅速增長(zhǎng)”，僅2018年一年就新增1810萬(wàn)病例，死亡人數(shù)高達(dá)960萬(wàn)。到本世紀(jì)末，癌癥將成為全球頭號(hào)“殺手”，也是阻礙人類預(yù)期壽命延長(zhǎng)的最大“攔路虎”。⑥

《科學(xué)大師》從相關(guān)的癌癥生物學(xué)家那里了解到，癌癥極其難治，是因?yàn)榘┘?xì)胞多變，它的基因組不穩(wěn)定，而且同一腫瘤中不同癌細(xì)胞之間存在多種層次的異質(zhì)性，在漫長(zhǎng)的潛伏期內(nèi)，癌細(xì)胞一直在和人的身體免疫系統(tǒng)作斗爭(zhēng)，不斷積累突變，并分泌各種因子改變自己的微環(huán)境，躲開(kāi)或削弱人體免疫系統(tǒng)的控制。

不管是對(duì)《科學(xué)大師》記者，還是在其他場(chǎng)合，陳列平不止一次說(shuō)到，“腫瘤不是等著免疫系統(tǒng)來(lái)殺傷，它會(huì)反過(guò)來(lái)影響免疫系統(tǒng)，不讓免疫系統(tǒng)殺傷它。”

不過(guò)，他的研究證實(shí)，人體的健康“長(zhǎng)城”免疫系統(tǒng)并不是完全的失靈，它仍然是腫瘤的“殺手”。

“一方面是快速的殺手，淋巴細(xì)胞一激活，見(jiàn)到腫瘤馬上就殺掉，這是比較快速的效果。但是免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤還有一個(gè)慢性的殺傷，也就有一個(gè)記憶細(xì)胞(Memory cell)，一旦產(chǎn)生了正確的記憶細(xì)胞，可以終身在這里殺腫瘤。這跟打疫苗是一樣的，小的時(shí)候打了疫苗以后很多情況就不用再重復(fù)打了，就是因?yàn)楫a(chǎn)生了記憶細(xì)胞?！雹?/p>

陳列平介紹，PD1/PDL1療法最重要的一項(xiàng)臨床觀察就是能夠幫助免疫系統(tǒng)產(chǎn)生長(zhǎng)期的記憶細(xì)胞，一旦將免疫系統(tǒng)調(diào)整到長(zhǎng)期的記憶細(xì)胞狀態(tài)，可以日夜不停地消除腫瘤，病人就可以長(zhǎng)期存活，不必整天用藥。⑧

陳列平把腫瘤微環(huán)境中的免疫缺陷比喻為被阻塞不暢的水流管道，提出可以通過(guò)醫(yī)療策略識(shí)別、糾正并解除這種阻塞，使之恢復(fù)正常的抗腫瘤免疫功能，同時(shí)也不會(huì)危及“管壁”——指各種治療副作用。⑨

在這方面，據(jù) 陳列平的觀察，PD-1是目前被證明確實(shí)可以恢復(fù)免疫系統(tǒng)功能的正常化免疫治療，他說(shuō)，這種療法是把“戰(zhàn)場(chǎng)”引到腫瘤周圍去，人的全身并沒(méi)有受到太大的影響，副作用要低很多。其他的治療，目前來(lái)看都失敗了，或者在這方面效果都不太好。⑩

三

從不被待見(jiàn)到眾星捧月，

板凳是慢慢坐熱的

采訪對(duì)象告訴《科學(xué)大師》，在PD-1被陳列平等人發(fā)現(xiàn)并提出之前，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)界一直相信，人體免疫系統(tǒng)在癌細(xì)胞的攻擊和增生面前束手無(wú)策，無(wú)能為力，陳列平的發(fā)現(xiàn)，對(duì)這一認(rèn)知造成沖擊。

“當(dāng)時(shí)在學(xué)術(shù)界，對(duì)這個(gè)是非常不相信的。因?yàn)樗麄冇X(jué)得腫瘤不就是正常組織的一個(gè)變異嗎?就是一個(gè)正常組織長(zhǎng)太快了，那你免疫系統(tǒng)怎么會(huì)去攻擊它呢?”傅陽(yáng)心向《科學(xué)大師》記者回憶，十幾年前，當(dāng)他們?cè)谧瞿[瘤免疫研究的時(shí)候，遭到過(guò)不少人的笑話。

據(jù)他講，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)界原來(lái)陷入到某種認(rèn)知障礙中，“腫瘤的抗原并不是特別強(qiáng)大，所以不通過(guò)免疫治療去調(diào)節(jié)它，靠自然的免疫系統(tǒng)來(lái)攻腫瘤，機(jī)會(huì)很低。過(guò)去傳統(tǒng)的做法，因?yàn)椴幌嘈琶庖咧委?，傳統(tǒng)都是用大劑量的放療和化療，免疫系統(tǒng)都破壞了。最后還是失敗了，所以腫瘤其實(shí)難治療。如果以后腫瘤免疫治療和現(xiàn)在這些治療結(jié)合在一起，我想做得好的話，我們能夠提高到百分之五六十(存活率)。”

陳列平的發(fā)現(xiàn)，并不是最開(kāi)始一炮走紅轟動(dòng)學(xué)界，有一個(gè)從不被待見(jiàn)到受到重視的過(guò)程。這個(gè)周期，據(jù)傅陽(yáng)心講，約在1999年到2004年之間，一方面，在這個(gè)周期里陳列平在世界頂級(jí)學(xué)術(shù)刊物發(fā)表了一系列論文，另一方面，又到約翰·霍普金斯大學(xué)工作，主持臨床試驗(yàn)，平臺(tái)知名度有了，自己的研究也漸漸出名，學(xué)界才開(kāi)始重視起他來(lái)。

名聲在外，學(xué)術(shù)報(bào)告邀請(qǐng)也多起來(lái)。2004年，陳列平對(duì)傅陽(yáng)心講，他每年大概會(huì)外出講課20次。陳列平也樂(lè)于為此奔波，“披星戴月”，到處宣講他的工作。

免疫學(xué)界，最初就存在學(xué)術(shù)競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題。傅陽(yáng)心說(shuō)，陳列平當(dāng)初就面臨著不對(duì)等的競(jìng)爭(zhēng)，相關(guān)的同行，資歷和地位都勝過(guò)陳列平，名氣也更大，同樣一個(gè)課題，兩相比較之下，在陳列平與其他科學(xué)家人選上面就會(huì)有所沖突，陳列平會(huì)吃些虧，失去一些機(jī)會(huì)。

傅說(shuō)，“在美國(guó)也是論資排輩。你要是大教授，(論文)發(fā)遲幾個(gè)月也沒(méi)問(wèn)題。然后到時(shí)候請(qǐng)去做報(bào)告，都是以他那個(gè)為主，陳教授被請(qǐng)的機(jī)會(huì)可能就少一點(diǎn)。然后經(jīng)過(guò)幾年以后，當(dāng)然有些還是會(huì)請(qǐng)陳教授，但是美國(guó)肯定也是論資排輩的?！?/p>

比之于十年前遭到的冷遇，陳列平現(xiàn)在炙手可熱，免疫治療也直線升溫，據(jù)陳列平自己告訴《科學(xué)大師》，有好幾千個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)先后在進(jìn)行。

他不止一次在各個(gè)場(chǎng)合直言，應(yīng)該回到基礎(chǔ)研究，才能走得更遠(yuǎn)。

“Lag3這個(gè)分子最近發(fā)現(xiàn)根本還沒(méi)有弄清楚其在免疫反應(yīng)中的作用，更不要談怎么用于治療，但是現(xiàn)在至少有五家藥廠已經(jīng)開(kāi)始臨床實(shí)驗(yàn)這個(gè)抗體，或者準(zhǔn)備上臨床?，F(xiàn)在早期臨床的結(jié)果我們沒(méi)有看到非常好的結(jié)果……所以說(shuō)我覺(jué)得現(xiàn)在腫瘤免疫治療很火，很多人在試驗(yàn)新的分子，但是基礎(chǔ)的問(wèn)題要先搞清楚。”?

陳列平對(duì)制藥環(huán)節(jié)的不健康現(xiàn)象也有看法，稱有的藥廠想把腫瘤變成慢性病，讓病人可以吃一輩子他們產(chǎn)的藥，陳列平明確表示自己對(duì)此“很反感”。“我們的終極目標(biāo)就是要徹底治愈腫瘤。可能我們比較理想化，但這確實(shí)是我們一直在追求的目標(biāo)。PD-1/PD-L1抗體治療，讓我們向這個(gè)目標(biāo)進(jìn)了一大步?！?

四

論文從“中華派”一路發(fā)到“國(guó)際派”

陳列平，1957年生人，祖籍福建泉州。1986年之前，他均在國(guó)內(nèi)求學(xué)，先后在福建醫(yī)科大學(xué)和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院攻讀，專業(yè)方向是腫瘤免疫治療。

陳列平有著不錯(cuò)的體能，在體育方面，他曾多年拿到福建省的七項(xiàng)冠軍，人們認(rèn)為他是當(dāng)運(yùn)動(dòng)員的料，但他卻當(dāng)了科學(xué)家。

同為協(xié)和同窗的傅陽(yáng)心回憶，當(dāng)年陳列平研究巨噬細(xì)胞怎么吞噬腫瘤，表現(xiàn)出了濃厚的興趣，經(jīng)常半夜還跑出去做實(shí)驗(yàn)。

當(dāng)年在福建讀書的時(shí)候，陳列平的導(dǎo)師是北京下放去的，悉心教導(dǎo)，給他打下了不小的基礎(chǔ)。當(dāng)他進(jìn)協(xié)和醫(yī)院的時(shí)候，他被同學(xué)視為已經(jīng)有一個(gè)很雄厚的基礎(chǔ)，比一般的學(xué)生懂得多。入學(xué)兩三年，就開(kāi)始發(fā)論文，當(dāng)時(shí)他們的文章主要是發(fā)在國(guó)內(nèi)頂級(jí)的體制內(nèi)學(xué)術(shù)刊物上，如《中華醫(yī)學(xué)》、《中華消化》、《中華呼吸》、《中華免疫》等，他們戲稱這些刊物為“中華派”。

但那時(shí)他們對(duì)客觀的科研條件與環(huán)境不感到滿意，上世紀(jì)80年代，也就是一些簡(jiǎn)單原始的桌子、試劑、顯微鏡，而他們看到國(guó)外的同行文章，不無(wú)觸 動(dòng)和向往，傅陽(yáng)心說(shuō)，“他們做得有聲有色的，我們就覺(jué)得應(yīng)該到美國(guó)來(lái)學(xué)習(xí)一下?！?/p>

協(xié)和醫(yī)院當(dāng)時(shí)流行赴美留學(xué)，沒(méi)有任何關(guān)系和背景，陳列平和傅陽(yáng)心一前一后也都摸索著出了國(guó)。

陳列平在協(xié)和已經(jīng)拿到碩士學(xué)位，在國(guó)內(nèi)有相應(yīng)的研究基礎(chǔ)，當(dāng)時(shí)順利申請(qǐng)到美國(guó)做訪問(wèn)學(xué)者(后轉(zhuǎn)讀博士)。做訪問(wèn)學(xué)者期間，陳列平拿的工資是每月1.2萬(wàn)美元，要知道在那時(shí)候，中國(guó)的萬(wàn)元戶還很稀有。

在科學(xué)道路上，陳列平早年一直在勤奮地做實(shí)驗(yàn)、發(fā)論文，1992年在全球頂級(jí)的《Cell》(細(xì)胞雜志)上發(fā)表介紹共刺激機(jī)制的大塊頭論文《B7反受體對(duì)T淋巴細(xì)胞分子CD28和CTLA-4的抗腫瘤免疫共刺激作用》(英文：《Costimulation of antitumor immunity by the B7 counterreceptor forthe T lymphocyte molecules CD28 and CTLA-4》)，自此嶄露頭角。

1999年，陳列平發(fā)現(xiàn)人源 PD-1 的配體，論文《B7-H1是B7家族的第三個(gè)成員，共同刺激T細(xì)胞增殖和白細(xì)胞介素-10分泌》(英文：《B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cellproliferation and interleukin-10 secretion》)又在國(guó)際知名期刊《NaturalMedicine》(自然醫(yī)學(xué))上發(fā)表。這陸續(xù)發(fā)表的一系列重要論文，構(gòu)建起了他在免疫學(xué)界的地位，用現(xiàn)在的話來(lái)講，是正式封神。

陳列平能夠取得研究上的成就，據(jù)采訪所知，與他科研道路上不差錢有不小的關(guān)系。

博士畢業(yè)后，陳列平到制藥公司百時(shí)美施貴寶從事研究工作，那是當(dāng)時(shí)一家世界上水平前列的免疫治療機(jī)構(gòu)，因?yàn)樵诠纠镱^不用申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)，一應(yīng)設(shè)備條件也具備，他可以一心一意做研究。一年后，公司人事架構(gòu)調(diào)整，他接手了實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人工作。前面講的1992年在《Cell》上發(fā)表論文，就在這個(gè)時(shí)期。這篇論文在國(guó)際上的援引率，據(jù)說(shuō)已達(dá)到上千次。

陳列平自己在接受《科學(xué)大師》采訪 時(shí)，也談到了不用過(guò)多投入精力應(yīng)付外部壓力(發(fā)論文、拿獎(jiǎng)、設(shè)定任務(wù)指標(biāo)、申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)等)對(duì)于科研的助益。

“我們基本上把它忽略掉，我們按照我們自己的思路做。有的科研趨勢(shì)是不能夠有太多的外面的壓力，或者各種各樣的要求。這些都不要想，這些都沒(méi)用，對(duì)你的科研上都是沒(méi)幫助的。關(guān)鍵是要有一個(gè)正常的心態(tài)。你做這個(gè)就是你正常的生活的一部分，這樣做才可以?！?/p>

五

“不倫不類的科學(xué)家”

“不倫不類的科學(xué)家”——是陳列平對(duì)自己的戲稱。?

他現(xiàn)在的身份，不光只是在實(shí)驗(yàn)室里從事基礎(chǔ)研究的科學(xué)家，他還開(kāi)公司，還進(jìn)入到醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化應(yīng)用環(huán)節(jié)，還當(dāng)了生物制藥公司的獨(dú)立董事，為免疫藥物的生產(chǎn)應(yīng)用奔忙。他解釋，最開(kāi)始是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了PD1、PDL1分子，他想推動(dòng)臨床應(yīng)用，當(dāng)時(shí)大家都不進(jìn)去，“逼得我要去學(xué)做制藥、臨床實(shí)驗(yàn)等等，學(xué)了很多”。

公開(kāi)信息顯示，由陳列平創(chuàng)始的NextCure公司到2018年為止，已經(jīng)完成了A(2016年融資6700萬(wàn)美元)、B(2018年融資9300成美元)兩輪融資，而在今年5月，該公司又在美國(guó)納斯達(dá)克上市，開(kāi)盤短短三小時(shí)股價(jià)暴漲32%。?

“他成立公司主要的目的還是為了通過(guò)他的意志來(lái)推動(dòng)臨床試驗(yàn)。要是不通過(guò)他自己的公司，他通過(guò)別人的公司，最后公司里面有很多不同的意見(jiàn)、很多不同的看法，外面專家的意見(jiàn)，包括發(fā)明者專家的意見(jiàn)，只是占很小一部分，最后都被扭曲掉了。所以他就下決心自己做公司，自己推動(dòng)，自己覺(jué)得應(yīng)該怎么做這個(gè)實(shí)驗(yàn)……實(shí)驗(yàn)的臨床應(yīng)該怎么設(shè)計(jì)，為什么要這樣設(shè)計(jì)，他能夠講得很清楚。所以在這方面，我想他也是花了很大的時(shí)間?！备店?yáng)心說(shuō)。

創(chuàng)建NextCure公司時(shí)，陳列平的想法是，一旦發(fā)現(xiàn)潛在靶點(diǎn)和基本原理，就能在發(fā)表論文前推進(jìn)到臨床試驗(yàn)，節(jié)省科學(xué)研究在臨床推進(jìn)的時(shí)間。?

傅陽(yáng)心告訴《科學(xué)大師》，陳列平不止成立了一家成功的公司，也轉(zhuǎn)化了不少東西，他認(rèn)為老同學(xué)在這方面比較有經(jīng)驗(yàn)，他也參與過(guò)和見(jiàn)證過(guò)陳列平在其中是怎么奔忙的。

在實(shí)驗(yàn)室以外，陳列平要忙于見(jiàn)投資人，籌資找錢，有時(shí)候談上幾十家，不成功的居多，最后投下來(lái)了，投資人關(guān)注就是怎么盡快獲利，關(guān)心臨床的結(jié)果和進(jìn)展。

另一方面，陳列平要推動(dòng)治療多中心臨床試驗(yàn)，需要和各個(gè)醫(yī)院的醫(yī)生密切溝通，每月每星期都會(huì)有形式不一的座談、討論。

傅陽(yáng)心一度與陳列平有合作。據(jù)他所知，陳列平面對(duì)的是一攤復(fù)雜的事務(wù)，“摻雜的因素很多，錢怎么來(lái)的、這個(gè)怎么花的，醫(yī)生、病人、護(hù)士(各種主體)，而且中間經(jīng)常會(huì)穿插一些意想不到的病人、意想不到的事故，這些怎么解決。因?yàn)楝F(xiàn)在很多臨床醫(yī)生會(huì)找我們。很多臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他們都會(huì)來(lái)問(wèn)你劑量怎么樣、怎么用、為什么這樣用。你都要去跟他講，你不講清楚，他們做出來(lái)，最后就做錯(cuò)了?！?/p>

陳列平已經(jīng)過(guò)了60歲，按照同是科學(xué)家的傅陽(yáng)心的說(shuō)法，這個(gè)年紀(jì)在臨床醫(yī)學(xué)上具有優(yōu)勢(shì)，無(wú)論是在經(jīng)驗(yàn)上，還是學(xué)術(shù)資本的積累上。因?yàn)樯镝t(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)，最終要看研究成果在臨床上所發(fā)揮的作用。而一般到了50歲以后，慢慢才有這個(gè)能力去做臨床試驗(yàn)，把基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化成臨床成果，這是一般既沒(méi)有時(shí)間也沒(méi)有實(shí)力的年輕學(xué)者辦不到的。到了50歲以后，“這時(shí)候你說(shuō)話，人家也愿意聽(tīng)了，才有可能推動(dòng)。”

六

“幾年之內(nèi)，

免疫療法上很可能會(huì)出現(xiàn)更大突破”

20多年科研歷程走過(guò)來(lái)，陳列平也有失去方向感的時(shí)候，他告訴《科學(xué)大師》，堅(jiān)持下來(lái)的這個(gè)過(guò)程中需要耐心，甚至要有長(zhǎng)期得不到結(jié)果的心理準(zhǔn)備。

“有時(shí)候做了很長(zhǎng)一段時(shí)間，發(fā)現(xiàn)結(jié)果都沒(méi)有達(dá)到預(yù)期，或者結(jié)果和你想象的都不一樣，你就知道你的路走錯(cuò)了，那么通常就需要不停的調(diào)整，我們就是不停調(diào)整的過(guò)程。目標(biāo)比較清楚，我們知道腫瘤，某種腫瘤，我們要治好腫瘤，所以方向如果一旦定下來(lái)，相對(duì)就比較好了。你也一條路走不通再回來(lái)，再換一條路再走?！?/p>

在去年的采訪中，陳列平把目前的免疫治療形容為在爬山，在了解到腫瘤的生長(zhǎng)與免疫系統(tǒng)的關(guān)系以及如何捕捉和殺死癌細(xì)胞的原理之后，陳列平說(shuō)，這個(gè)大的方向已經(jīng)越來(lái)越清楚，現(xiàn)在是爬到了半山腰，距離山頂并不遠(yuǎn)了，但越到這個(gè)時(shí)候，越有很多事情要做，因?yàn)檫€有許多機(jī)理要進(jìn)一步弄明白。

陳列平認(rèn)為，當(dāng)前是一個(gè)很好的時(shí)候。他的預(yù)感是，幾年之內(nèi)，免疫療法上很可能會(huì)出現(xiàn)更大突破。關(guān)鍵在于大家已經(jīng)知道大方向是什么樣的，只是明確各種機(jī)理需要做工作，而一旦大家都投身其中，速度會(huì)加快。

不過(guò)，陳列平也說(shuō)，他現(xiàn)在依然處在孤獨(dú)之中。

十幾年前，那時(shí)候的孤獨(dú)是不被主流學(xué)界認(rèn)可，而今，他的孤獨(dú)，是要一反自己引發(fā)的潮流，走上逆向創(chuàng)新研究的探索之路。

當(dāng)大家一窩蜂都投入到看起來(lái)已經(jīng)有收效的免疫治療技術(shù)上的時(shí)候，陳列平的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了對(duì)免疫治療無(wú)效的病人身上，想弄明白：那些病人為什么無(wú)效?無(wú)效的道理是什么?能不能找到使無(wú)效病人也產(chǎn)生療效的方法?在他自己感覺(jué)，探討的東西比別人要早很多，這也是孤獨(dú)的事。

目前的PD1-PDL1療法，有大約20%的病人病情會(huì)得到控制，而還有80%的腫瘤患 者作用有限。

據(jù)陳列平向《科學(xué)大師》介紹，PD-1、PD-L1進(jìn)入臨床試驗(yàn)的2007年，他們就知道這個(gè)藥肯定要成了，之后他們就開(kāi)始轉(zhuǎn)向，探索新的療法，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)更多無(wú)效病人的治療。

在接受采訪時(shí)，陳列平就提到，在這方面他們已經(jīng)掌握一項(xiàng)新的療法，尋找到了全新的靶點(diǎn)，正開(kāi)始臨床實(shí)驗(yàn)。

2018年冬天，陳列平團(tuán)隊(duì)在全球頂級(jí)的《細(xì)胞》雜志上發(fā)表論文，闡明了一個(gè)新型的腫瘤免疫逃逸機(jī)制的分子機(jī)理，論文提出，在實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GL1與LAG-3兩個(gè)蛋白的結(jié)合，會(huì)抑制殺癌的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞，使癌細(xì)胞逃逸，而這條逃逸通路，是獨(dú)立于PD-1、PD-L1通道的，如果阻 止了這兩個(gè)蛋白的結(jié)合，敲除掉FGL1基因，實(shí)驗(yàn)顯示，抗腫癌免疫力會(huì)得到提高。在這個(gè)論文發(fā)表后，輿論上有聲音認(rèn)為，陳列平團(tuán)隊(duì)這一發(fā)現(xiàn)，有可能帶來(lái)新型癌癥免疫療法。?

而今年上市的NextCure公司，據(jù)相關(guān)資料介紹，即：正在開(kāi)發(fā)下一代腫瘤免疫療法，以解決對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療或現(xiàn)有免疫療法無(wú)反應(yīng)患者的有限治療選擇。?

七

“別人治不好的腫瘤你要治得好”

陳列平每年會(huì)有不少時(shí)間回國(guó)進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，他現(xiàn)在還擔(dān)任著母校福建醫(yī)科大學(xué)的免疫治療研究所所長(zhǎng)。

據(jù)他告訴《科學(xué)大師》，2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了免疫療法藥物后，中國(guó)很多制藥公司也在跟進(jìn)生產(chǎn)。雖然中國(guó)藥監(jiān)部門還沒(méi)有審批過(guò)一個(gè)這方面的藥，但是他了解到，很多藥廠的臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)接近結(jié)束，試驗(yàn)結(jié)果也還不錯(cuò)，向藥監(jiān)部門申報(bào)審批的達(dá)三十多個(gè)，比歐美還多(2018年10月采訪時(shí)的數(shù)據(jù)：美國(guó)批了六個(gè)藥品，還將批三四個(gè)) 。在陳列平看來(lái)，中國(guó)三十多個(gè)藥出來(lái)后，正面來(lái)看，對(duì)病人是好事，因?yàn)樗幰欢啵瑑r(jià)格肯定便宜。

這個(gè)情形，與他之前試圖將技術(shù)推回中國(guó)不暢也是截然不同，當(dāng)時(shí)得不到什么支持，人們響應(yīng)也不積極，《知識(shí)分子》用“鎩羽而歸”來(lái)形容當(dāng)時(shí)他在國(guó)內(nèi)的被冷遇。

選擇走免疫學(xué)的道路，和陳列平的人生經(jīng)歷有極大關(guān)系。1980年代還在福建的時(shí)候，他有過(guò)一段當(dāng)醫(yī)生的經(jīng)歷，在醫(yī)院的腫瘤科上班，那是一個(gè)“很慘”的所在，化療藥只有很少幾種，在他眼里，每個(gè)病人進(jìn)病房都很清楚自己必死無(wú)疑。而他們醫(yī)生所能做的，只是讓這些病人多活幾個(gè)月，因?yàn)樗幬锒拘院艽螅@最后幾個(gè)月病人付出的代價(jià)還很大。

“我天天看到這樣的情況，但什么都做不了，然后看著病人去世，這是一個(gè)很難受的工作?！焙髞?lái)他考進(jìn)協(xié)和醫(yī)學(xué)院，挑選了離臨床轉(zhuǎn)化比較近的免疫學(xué)，自言，“這輩子還能看到療法問(wèn)世”。?

人生的跡遇有時(shí)候顯得神奇，陳列平當(dāng)年如果不熱切想著要出國(guó)留學(xué)， 出國(guó)后又如果環(huán)境不允許他可以一心一意做研究，今天他在免疫療法上面的科研成就，也許就無(wú)從談起。

和任何科研專業(yè)一樣，陳列平追求的是有所開(kāi)創(chuàng)。他曾對(duì)學(xué)生們講，你如果只是能夠在別人的基礎(chǔ)上進(jìn)一步做錦上添花之類的研究，那相對(duì)比較容易，但更重要的是，要開(kāi)創(chuàng)新的領(lǐng)域，能夠解決一些別人解決不了的問(wèn)題。

“科學(xué)的陣地是要找到新的東西，找到人家不理解的東西?！标惲衅綄?duì)《科學(xué)大師》說(shuō)，“在我們這個(gè)腫瘤領(lǐng)域，那又是很清楚的，目標(biāo)非常明確，別人治不好的腫瘤你要治得好，這個(gè)就是基本的目標(biāo)。”

相關(guān)資料的援引及參考：

①、④：引自《知識(shí)分子：陳列平與諾獎(jiǎng)失之交臂，但他的貢獻(xiàn)遠(yuǎn)比諾獎(jiǎng)重要》等資料文章。

②、⑤、?、：引自咚咚腫瘤科：《我們要徹底治愈癌癥——專訪腫瘤免疫治療泰斗陳列平》

③、⑦、⑧、⑨、⑩、?、?：未來(lái)科學(xué)大獎(jiǎng)?wù)搲系募钨e發(fā)言

⑥：引自光明日?qǐng)?bào)：2018年全球960萬(wàn)人死于癌癥，如何看待癌癥將成頭號(hào)“殺手”

?、?，引自：MedTrend醫(yī)趨勢(shì)：3小時(shí)暴漲32%!陳列平教授創(chuàng)辦的NextCure成功上市、新浪醫(yī)藥：禮來(lái)牽手陳列平創(chuàng)辦的NextCure公司 打造下一代腫瘤免疫療法

?、?，引自：藥明康德：專訪陳列平教授：說(shuō)到免疫治療，我有些不同看法;

?，引自：BioArt：陳列平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)又一腫瘤免疫逃逸新通路;學(xué)術(shù)經(jīng)緯：祝賀!陳列平團(tuán)隊(duì)《細(xì)胞》發(fā)文，有望帶來(lái)新型癌癥免疫療法等資料