【2019ASCO支持/姑息治療情報局】劉波教授點評：單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂對化療毒性的療效與安全...

生物_醫(yī)藥_科研 2019-07-06

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翻譯：韓淑梅

點評：劉波教授

審校：CAHPC學術部申鵬

來源：腫瘤資訊

劉波

主任醫(yī)師、教授、碩士生導師

山東省腫瘤醫(yī)院腫瘤內七科主任
山東省醫(yī)學會姑息醫(yī)學分會主任委員
山東省醫(yī)學會肺癌多學科聯(lián)合委員會副主席
中國抗癌協(xié)會癌癥康復與姑息治療專業(yè)委員會常委
中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會常委
中國醫(yī)促會腫瘤姑息治療與人文關懷委員會常委
中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療骨髓保護專業(yè)委員會組長
CSCO腫瘤支持與康復治療專委會常委
CSCO食管癌、膽道腫瘤、胃癌、胰腺癌、腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會委員
山東省抗癌協(xié)會臨床腫瘤協(xié)作分會副主委
山東省抗癌協(xié)會腫瘤心理分會副主委
山東省抗癌協(xié)會消化專業(yè)委員會常委

韓淑梅

主治醫(yī)師醫(yī)學博士

山東省腫瘤醫(yī)院內科七病區(qū)
中國臨床腫瘤學會腫瘤支持與康復治療專家委員會委員
山東省醫(yī)師協(xié)會腫瘤化療醫(yī)師分會委員
山東省醫(yī)學會姑息治療委員會秘書
山東省抗癌協(xié)會生物治療委員會委員

單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂治療奧沙利鉑導致的胃腸道腫瘤患者周圍神經毒性的生存和安全性

背景

TJMUCH-GI-001試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期試驗。研究目的是評估單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂(GM1)對胃腸道腫瘤患者奧沙利鉑誘導的周圍神經毒性(OIPN)的療效。兩組中的多數(shù)患者（80%）均持續(xù)接受奧沙利鉑治療。結果表明，GM1能有效降低胃腸道腫瘤患者的周圍神經毒性（OIPN）。作者報道了該項試驗的生存和安全性結果。

方法

患者按1:1的比例隨機接受GM1或安慰劑治療。奧沙利鉑化療期間或結束后診斷OIPN G2級患者（CTCAE 4.03）可以入組。入組后繼續(xù)使用奧沙利鉑的患者，每個化療周期中接受安慰劑或GM1，共7天。停止使用奧沙利鉑的患者，每3周服用安慰劑或GM1 ，共14天。3周方案服用量為60mg /日，2周方案服用量為40mg /日。奧沙利鉑治療完成后再進行兩次治療直至EORTC QLQ-CIPN20 （MCIPN）增加30%或保持不變。采用log-rank檢驗比較患者的生存數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗進行安全性分析。

結果

2015年5月至2017年12月，GM1組73例，安慰劑組72例。截至2018年12月，中位隨訪時間為16.6個月(0.8-43.1個月)。四名患者失訪。GM1對存活無不良影響。事實上，GM1改善PFS和OS(PFS的HR=0.74,95%CI, 0.469～1.156, OS的HR=0.76, 95%CI 0.469～1.156)。最常見的3級或4級不良事件包括中性粒細胞減少癥(GM1組8例，安慰劑組4例)和白細胞減少癥(GM1組4例，安慰劑組1例)。其他3級或4級不良事件(均小于3例)包括厭食、高鈣血癥、惡心、嘔吐、蛋白尿、高膽紅素血癥、低鉀血癥、高血壓和闌尾炎。所有3、4級不良事件均與化療有關，與GM1無關。

結論

GM1對胃腸道腫瘤患者顯示出可接受的毒性作用，且具有良好的PFS和OS改善趨勢。臨床試驗資料:NCT02486198。

專家點評

GM1是一種含唾液酸的糖磷脂，在神經受損后的神經發(fā)生、神經發(fā)育、分化和修復中起著重要作用^[1]，臨床前研究已證實GM1對中樞神經系統(tǒng)疾病和帕金森病具有潛在的神經保護作用^[2-4]。由于GM1具有良好的神經保護作用和神經修復功能，在臨床前動物模型中也被用于治療糖尿病周圍神經病變等周圍神經病變^[5]。奧沙利鉑是一種有效的抗腫瘤藥物，可引起嚴重的周圍神經毒性，嚴重限制了其臨床應用，以往所嘗試的方法，如鈣鎂灌注、谷胱甘肽、阿米福汀，這些藥物在預防和治療奧沙利鉑引起的神經毒性方面效果有限^[6-9]。因此，迫切需要開發(fā)新的藥物來預防和治療奧沙利鉑誘導的神經毒性。以往的文獻中證明GM1可降低奧沙利鉑誘導的神經毒性等級，是一種有效的神經保護劑，可對抗奧沙利鉑誘導的胃腸道腫瘤患者的高級別神經毒性^[10]。

既往關于GM1的研究為療效研究，此項研究對比GM1與安慰劑，使用EORTC QLQ-CIPN20 (MCIPN)對安全性進行評估彌補了該方向的空白，最常見的3級或4級不良事件包括中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥，其他包括厭食、高鈣血癥、惡心、嘔吐、蛋白尿、高膽紅素血癥、低鉀血癥、高血壓和闌尾炎。GM1對胃腸道腫瘤患者顯示出可接受的毒性作用，且具有良好的PFS和OS改善趨勢。

此項研究對臨床的指導意義很大，使臨床醫(yī)師對GM1的副反應有全面認識并能夠指導臨床醫(yī)師用藥，GM1作為有效的神經保護劑，針對給予奧沙利鉑方案的胃腸道腫瘤引起的周圍神經毒性有良好的效果且其毒性作用可以接受。

參考文獻

1. Ferrari G, Anderson BL, Stephens RM, Kaplan DR, Greene LA. Prevention of apoptotic neuronal death by GM1 ganglioside. Involvement of Trkneurotrophin receptors. J Biol Chem. 1995;270:3074–3080. doi: 10.1074/jbc.270.7.3074.

2. Leon A, Lipartiti M, Seren MS, Lazzaro A, MazzariS, Koga T, Toffano G, Skaper SD. Hypoxic-ischemic damage and the neuroprotective effects of GM1 ganglioside. Stroke. 1990;21:III95–III97.

3. Skaper SD, Facci L, Schiavo N, Vantini G, MoroniF, Dal Toso R, Leon A. Characterization of 2,4,5-trihydroxyphenylalanine neurotoxicity in vitro and protective effects of ganglioside GM1: implications for Parkinson’s disease. J Pharmacol Exp Ther. 1992;263:1440–1446.

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5. Kakinoki B, Sekimoto S, Yuki S, Ohgami T, SejimaM, Yamagami K, Saito K. Orally active neurotrophin-enhancing agent protects against dysfunctions of the peripheral nerves in hyperglycemic animals. Diabetes. 2006;55:616–621. doi: 10.2337/diabetes.55.03.06.db05-1091.

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9. Pisano C, Pratesi G, Laccabue D, Zunino F, Lo Giudice P, Bellucci A, Pacifici L, Camerini B, VesciL, Castorina M, Cicuzza S, Tredici G, Marmiroli P, Nicolini G, Galbiati S, Calvani M, Carminati P, Cavaletti G. Paclitaxel and Cisplatin-induced neurotoxicity: a protective role of acetyl-L-carnitine. Clin Cancer Res. 2003;9:5756–5767.

10. Zhu Y, Yang J, Jiao S, Ji T.Ganglioside-monosialicacid (GM1) prevents oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity in patients with gastrointestinal tumors. World J Surg Oncol. 2013 Jan 25;11:19. doi: 10.1186/1477-7819-11-19.