撰文/子非魚（上海某醫(yī)院醫(yī)生）

PD-1抗體、PD-L1抗體（筆者把它們統(tǒng)稱為PD1抑制劑）等免疫治療單抗，是近年來腫瘤治療領(lǐng)域最炙手可熱的重大突破，甚至連2018年度的諾貝爾生理學和醫(yī)學獎都頒發(fā)給了它們。截止目前，已經(jīng)有2個進口的PD-1抗體、3個國產(chǎn)的PD-1抗體在國內(nèi)上市，業(yè)內(nèi)人士普遍估計，今年還會有2個進口的PD-L1抗體、1個國產(chǎn)的PD-1抗體在國內(nèi)上市——到2019年年底，中國內(nèi)陸市場上，樂觀估計，會有8個PD1抑制劑的抗癌藥“各顯神通”。

隨著這么多PD1抑制劑在國內(nèi)上市，適應癥不斷拓展，價格不斷下降，各地逐步將其納入醫(yī)保（這方面財大氣粗的深圳市做的最好），使用這類新型免疫治療藥物的病友越來越多——隨之而來的，是關(guān)于這類藥物科學合理使用相關(guān)的問題，也會越來越多：PD-1抗體和PD-L1抗體，有什么區(qū)別？這類藥物常見的副作用是什么？如何預測這類藥物的療效？如何選擇最佳的搭檔？這類藥物起效需要多久，一旦起效療效能維持多久？一款PD1抑制劑耐藥，是否可以換另一種試一試？哪里有免費的PD1抑制劑臨床試驗……

這一系列問題，都是腫瘤病友們十分關(guān)心，并且和切身利益息息相關(guān)的重磅話題。今天，筆者要重點討論的，是其中一個近期被學術(shù)界和國內(nèi)外病友頻繁提及的、最高頻話題：PD1抑制劑抗癌，一旦起效，到底要使用多久，是否可以提前停藥？——目前，通行的做法是，對于晚期癌癥病友，藥物如果起效，建議用滿2年；對于根治性治療結(jié)束，免疫治療僅作為鞏固治療/輔助治療的病友，一般建議用滿1年。

1-2年的用藥周期，患者面臨的經(jīng)濟壓力、副作用困擾和心理負擔，是不容忽視的，既使目前在全世界來看，中國賣得最便宜的K藥，一年17次，一次三萬五千多元，一年初步算下來60萬人民幣。因此，國內(nèi)外的科學家都在研究和嘗試如何優(yōu)化藥物使用的時間和流程。今天，筆者和大家分享三項最啟發(fā)性的重磅研究成果。

PD1起效慢？部分病友，一針起效！

一直以來，PD1抑制劑單藥有效率低、起效慢、毒副作用小、一旦起效療效維持時間長，這幾大特點，已經(jīng)深入人心。然而，事實是否真是如此？今年3月，賓夕法尼亞大學的Tara C. Mitchell教授給出了一個截然相反的答案。

他們開展了一項創(chuàng)新性的新輔助治療臨床試驗，入組的是穿刺活檢證實的局部晚期惡性黑色瘤患者。治療方案是這樣安排的：先接受一次PD-1抗體治療，3周后安排手術(shù)，手術(shù)后3周左右開始啟動PD-1抗體鞏固治療——這是一種“PD1—手術(shù)—PD1”三明治式的綜合療法。29名患者入組了這項研究并且完成了治療：

30%的患者，一針PD1就起效。入組的患者，在手術(shù)前均只接受過一次PD-1抗體治療，然后就接受了手術(shù)，手術(shù)后完整切除腫瘤，由病理科醫(yī)生獨立判斷療效。相比于影像學上看到腫瘤大小的改變，病理科醫(yī)生在顯微鏡下可以精細地觀察癌細胞的形態(tài)并推測癌細胞的活力。入組的29名患者中，27人療效得到了精確的評價，5名患者切下來的腫瘤組織中已經(jīng)完全找不到癌細胞，另外3名患者殘留的癌細胞比例低于10%——言外之意，30%的局部晚期惡性黑色瘤患者，一針PD-1抗體下去，已經(jīng)取得了顯著的療效。這是有史以來，第一次國內(nèi)外的科學家，用實錘的證據(jù)證實，對于免疫治療的敏感人群，PD1抑制劑的療效是驚人的，起效是迅速的。

“三明治”療法初露鋒芒，3年復發(fā)率低于40%：一針PD-1抗體下去，畢竟只有1/3的患者，療效顯著。因此，大多數(shù)的病友還得靠后續(xù)的手術(shù)以及手術(shù)后的PD-1抗體鞏固治療，三步走戰(zhàn)略綜合實施，最終來確保療效。入組這項臨床試驗的29名病友，隨訪三年多，疾病復發(fā)率低于40%。也就是超過60%的患者，經(jīng)過“三明治”療法綜合治療后，一直處于無瘤狀態(tài)，正常生活。

外周血中相關(guān)指標的變化，可以超早期預判療效：PD-1抗體免疫治療，起效的關(guān)鍵，是身體各處及腫瘤組織中預存的抗癌免疫細胞大量擴增并且遷移進入腫瘤病灶，克服腫瘤病灶內(nèi)惡劣的環(huán)境，攻擊癌細胞。腫瘤組織內(nèi)部免疫細胞與形形色色的敵人進行戰(zhàn)斗的具體情況，目前的醫(yī)學技術(shù)手段，尚無法全面精細地了解。但是，有一個指標，可以較為準確且簡便地獲得，那就到底有多少有活性的免疫細胞在接受PD-1抗體治療后得到了動員。同理，通過檢測病人外周血中CD8、Ki67以及PD1陽性的T淋巴細胞的數(shù)量和比例，可以直觀地反應出身體激活和調(diào)遣出來的免疫細胞的數(shù)量——在PD-1抗體治療前和治療后2周左右，分別檢測外周血中上述指標，如果相應的T細胞明顯增多，那么該患者有較大的概率免疫治療會起效；如果基本沒有變化，那么免疫治療大概率會失敗。

PD1治療腫瘤完全緩解的病友：提前停藥，“超長待機”

2017年，《臨床腫瘤學》雜志曾經(jīng)發(fā)表一項重磅的長期隨訪數(shù)據(jù)，匯總分析了105名接受PD-1抗體治療不滿2年，但已經(jīng)實現(xiàn)腫瘤完全緩解的晚期惡性黑色瘤患者的臨床結(jié)局。結(jié)果激動人心、鼓舞士氣。

這105名患者，隨訪4年，依然有92名病友保持無瘤狀態(tài)，疾病復發(fā)的病友不足15%。此外，更重要的是，這105名病友，有91名病友已經(jīng)停止PD-1抗體治療，其中的67名病友甚至在提前停藥后未接受過其他任何治療。

對于這67名PD-1抗體治療實現(xiàn)腫瘤完全緩解，就提前停藥，停藥后不接受任何其他藥物治療，定期隨訪的病友，又進行了深度分析。首先，其中61名病友，一直保持無瘤狀態(tài)，占比91%。其次，有兩名病友，不幸死于其他疾病，1名病友死于心臟病發(fā)作，1名病友死于其他疾病。最后，有4名不幸的病友，的確出現(xiàn)了疾病復發(fā)，僅占6%——這4名病友，分別在停藥5.6個月、8.5個月、22.8個月和37.3個月后出現(xiàn)疾病復發(fā)。腫瘤復發(fā)后，3人再次用回了PD-1抗體，均再次起效，二次使用療效維持的時間最短的是4個月，最長的早已超過15個月。

晚期腎癌，PD1打打停停：牛刀小試

既然對于惡性黑色瘤、腎癌這樣的免疫治療敏感的實體瘤，PD1抑制劑其實起效較快，有效率較高，提前停藥后萬一不幸復發(fā)再次使用大概率還是會起效。那么，膽大心細的外國專家就開始設計新型的治療流程了。

近日，美國克利夫蘭腫瘤中心的Moshe C. Ornstein教授就提出了一種打打停停的新策略。他是這樣安排的：晚期腎癌患者，首先接受PD-1抗體治療4次，然后根據(jù)療效進行分類。如果影像學評估治療無效，自然要更換方案。如果治療有效，但是腫瘤縮小的幅度不足10%，就按照原來說明書給定的傳統(tǒng)方案治療。如果治療有效，且腫瘤縮小的幅度大于10%，直接停藥；每隔3個月復查一次影像學片子，如果腫瘤保持穩(wěn)定就一直停藥，直到腫瘤大小反彈超過10%，就恢復用藥；再次用藥后，如果腫瘤又縮小了，縮小超過10%，安排再次停藥，繼續(xù)觀察，直到萬一腫瘤大小再次反彈超過10%——這樣一種打打停停的策略，讓人想起了毛主席的名言“敵進我退，敵駐我擾，敵疲我打，敵退我追”，異曲同工也。

那么，這個新策略到底是否靠譜。一共14名患者入組了這項創(chuàng)新性療法的臨床試驗，其中5名患者達到了最初的打打停停策略的標準（也就是PD1治療4次后，腫瘤縮小幅度超過了10%），全部聽從專家組的意見，接受了打打停停的安排。隨訪觀察1年后，只有1位病友出現(xiàn)了腫瘤反彈，恢復用藥，其他4名病友打了4次PD-1抗體腫瘤縮小并果斷停藥后一直保持疾病穩(wěn)定狀態(tài)，沒有出現(xiàn)腫瘤反彈——這樣一個結(jié)果，還是鼓舞人心的。

不過，這項臨床試驗被迫提前終止，因為歐美國家已經(jīng)批準PD-1抗體聯(lián)合伊匹木單抗，或者PD1抑制劑聯(lián)合阿昔替尼，作為晚期腎癌的首選治療；再讓病友單獨接受PD1抑制劑，就不太人道了，倫理委員會不同意了——說白了，再要試，也應該是聯(lián)合治療打打停停了，不能再嘗試單藥打打停停了。