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1.PD1/PDL1治療會引起獨有的免疫相關(guān)毒性，嚴重可致命。您覺得哪一類人群在免疫治療引起嚴重AE而停藥后還可以再繼續(xù)嘗試免疫治療？ 張教授：從循證醫(yī)學(xué)角度來說其實這方面的數(shù)據(jù)是比較缺乏的。再從各大指南和共識來看，這方面的內(nèi)容基本是處于盲區(qū)，還沒有相關(guān)的推薦方案寫入。不過，既往一些研究中的后期分析數(shù)據(jù)可以看到一種情況，在初次使用免疫檢查點抑制劑（ICI）時因嚴重irAE而停藥，當(dāng)時的療效評估為疾病穩(wěn)定而不是高度獲益的CR/PR（完全緩解/部分緩解）的這類人群，在irAE得到相對較好的控制之后，可以再挑戰(zhàn)PD1/PDL1，最終的生存結(jié)果是可以獲益的。不過，對于出現(xiàn)irAE前就已經(jīng)對PD1/PDL1有較好療效的CR/PR患者人群，可能就不需要再次去挑戰(zhàn)PD1/PDL1，這也是免疫治療的魅力之所在。 確實，在大會上，張力教授給大家展示了與irAE相關(guān)的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)NSCLC患者應(yīng)用PD1±CTLA4治療未響應(yīng)患者在irAE緩解后，繼續(xù)用藥組（26例）與停止用藥組（22例）想比，OS（總生存期）結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異。而對PD1±CTLA4早期有治療效應(yīng)（PR/CR）的患者在irAE緩解后，繼續(xù)用藥組（12例）和停止治療組（8例）相比，PFS/OS結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)差異，提示在irAE發(fā)生前沒有免疫治療反應(yīng)的患者的在治療可能會帶來益處。 NCCN指南推薦，對于irAE導(dǎo)致停藥的患者，要再次使用ICI需謹慎評估。如果再出現(xiàn)irAE，需永久停藥。對首次ICI治療有緩解的患者，考慮毒性復(fù)發(fā)的風(fēng)險，不建議恢復(fù)免疫治療。另外，建議在相關(guān)器官疾病專家后重新開始治療?？傊?，謹慎！謹慎！再謹慎！ 對于有自身免疫性疾?。谞钕?、銀屑病、白癜風(fēng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）的患者，研究表明使用PD1/PDL1抑制劑后，其基礎(chǔ)免疫疾病加重比例還算低（總體9%，3-4級3%），不過還是需要密切檢測。 PD1/PDL1在臨床使用不過幾年，對于irAE的理解及應(yīng)對策略不如傳統(tǒng)化療的AE那么得心應(yīng)手，臨床還需謹慎。小編這里再給大家分享一個有趣現(xiàn)象，V. Ellen Maher教授的一項大規(guī)模、深入的薈萃分析（納入7項大型前瞻性研究，n=1747）顯示， PD1起效的患者，有64%都發(fā)生了不良反應(yīng)，28%發(fā)生了免疫性炎癥，有11%需要局部使用激素處理；而PD1無效的患者只有34%發(fā)生不良反應(yīng)，12%發(fā)生了免疫性炎癥，2%需要局部使用激素處理。 在生存期方面，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，死亡風(fēng)險相比于沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)的病友降低了55%，而這已經(jīng)將患者的年齡、性別、體能評分、是否合并肝轉(zhuǎn)移等可能的干擾因素排除在外。下圖可見，兩類人群的生存曲線拉的非常開。 IrAE的發(fā)生規(guī)律仍需臨床不斷摸索，以制定最合適的PD1/PDL1使用方案及篩出獲益人群，把好藥的長處發(fā)揮至極點。 2.PDL1高表達（≥50%）患者用K藥單藥治療已獲批，這類人群目前臨床上是建議單用PD1還是用PD1聯(lián)合化療來進一步提升療效？ 張教授：我從兩個角度來分析。第一，從循證醫(yī)學(xué)和現(xiàn)有的各大指南推薦來說，keynote042中PDL1高表達NSCLC人群用單藥K藥的療效是優(yōu)于化療的，keynote189中PDL1高表達非鱗NSCLC人群用K藥+化療的療效也優(yōu)于化療。因此，在PDL1高表達人群中，無論是用K藥單藥或K+化療都取得陽性結(jié)果，療效都優(yōu)于化療。將042及189間接對比，無論是PFS、OS還是ORR，189（K+化療）的獲益程度都全面取得了更佳優(yōu)異的成果（下表是小編給對比了兩個研究的數(shù)據(jù)）。不過我認為，這些數(shù)據(jù)所提示的獲益程度還是有賴于臨床醫(yī)生去甄別以及進一步的研究認證。 第二，從個體化的治療角度來考慮，每個患者有不同的個體差異，比如年齡、體能情況及恐懼化療等復(fù)雜因素，所以對于PDL1高表達患者究竟是用PD1單藥還是聯(lián)合，可能需要個體化制定方案。另外，今年又對PDL1表達做了進一步分層，除了50%這個拐點，還有75%、90%的分界值，可能將來對于PDL1表達在75%或90%的患者只接受PD1單藥治療即可。當(dāng)然，目前來說PDL1≥50%人群來說，聯(lián)合比不聯(lián)合療效會更好一些。 大會討論環(huán)節(jié)中，其他專家也針對PDL1高表達人群是否用PD1單藥或聯(lián)合展開了討論。專家指出，其實在keynote042中K藥單藥治療，在前6個月時間內(nèi)，其實它的PFS及OS不但不比化療有優(yōu)勢，獲益曲線反而還低于化療，在6個月后曲線才交叉，逐漸展現(xiàn)出免疫治療的獲益趨勢，反觀PD1+化療（keynote189）組并無這一現(xiàn)象。因此，臨床上對于有嚴重癥狀或腫瘤負荷較大的急性進展患者，還是推薦用PD1+化療聯(lián)合治療，才能有穩(wěn)定的療效保證，避免丟失了這部分患者。 3.對于靶向治療耐藥后的人群，在面臨無靶向藥可用的情況下（比如奧希替尼耐藥），是否可以用免疫治療？ 張教授：靶向治療耐藥后的患者，去使用免疫治療是受肯定的，無需爭議。不過，我們要考慮的是除了免疫治療，患者是否有其他更好的方案。我認為有驅(qū)動基因突變患者的腫瘤發(fā)生發(fā)展其實是有“元兇”的，腫瘤進展的原因可能與新通路開放有關(guān)，因此在治療過程中要時刻注意在腫瘤發(fā)生時就存在的異常通路激活，每刻警惕它的變化或再發(fā)生，才能制定最合適的治療方案。不過話說回來，靶向耐藥后無其他方案可選時用PD1治療是可行的，我手上就有幾例個案，治療效果也不錯。
PD1/PDL1單抗是一把抗腫瘤的利刃，如何用好它也是一門學(xué)問，希望本篇文章能給大家?guī)硪欢ǖ挠盟巺⒖肌?/p> 參考文獻： 1.Analysis of the Association Between AdverseEvents and Outcome in Patients Receiving a Programmed Death Protein 1 orProgrammed Death Ligand 1 Antibody. J Clin Oncol 37. 2. L. Gandhi et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer.2018 3. Tony S K Mok et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. 2019 |
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