一、基本介紹

阿西替尼是輝瑞研發(fā)的另一款腎癌分子靶向藥，在國內(nèi)品牌名稱是英立達(INLYTA)或稱阿西替尼。在腎癌靶向領(lǐng)域輝瑞算是在前列，公司之前推出的索坦目前已廣泛應(yīng)用于臨床，也被醫(yī)生用于多種腫瘤疾病。阿西替尼與索坦類似，也是一款多靶點的TKI靶向藥，主要作用的靶點是VEGFR1,2,3, PDGFR,c-KIT，目前已被FDA,EMA(歐洲)，澳大利亞，CFDA(中國)等多國批準用于腎細胞癌，特別是化療和其它靶向藥失敗的患者。

阿西替尼于2012年1月27日在美國獲FDA批準上市，用于其它系統(tǒng)治療無效的晚期腎癌( RCC)。2015年4月29日，輝瑞公司宣布，該公司的新一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）阿西替尼獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準，用于既往接受過一種酪氨酸激酶抑制劑或細胞因子治療失敗的進展期腎細胞癌（RCC）的成人患者。

二、阿西替尼與多吉美、索坦、帕唑帕尼的大致比較

從表中可以看出，阿西替尼的的靶點是最少的，但是對VEGFR1 2 3的抑制強度，都是大大超越多吉美、索坦、帕唑帕尼的（IC50的數(shù)值越低代表抑制的強度越大）,說明阿西替尼對血管生成的抑制強度是很大的。那么，個人認為，根據(jù)由弱到強的原則，在轉(zhuǎn)移初期，優(yōu)先考慮使用索拉非尼，后期再循序漸進的?？墒?，也有病友提起，用阿西替尼的效果還不如索拉非尼。我估計，此類病友的VEGFR1 2 3的表達不高，可能只有一個+，血管生成依靠的是另外一些靶點，這些靶點阿西替尼并沒有覆蓋，反而是索拉非尼和舒尼替尼這些多靶點的藥物效果會更好。所以，并沒有說哪種藥是最好的，只能說哪種藥更適合你的病情。

三、阿西替尼其他研究結(jié)果分享

1、阿西替尼上市時，輝瑞公司將其定位于用于既往接受過TKI或細胞因子治療失敗的進展期腎細胞癌（RCC）的成人患者。研究和臨床效果顯示，阿昔替尼不僅可用于既往接受過一種系統(tǒng)治療失敗的aRCC患者，還顯示阿昔替尼在一線治療中具也有很好的臨床療效。

2、據(jù)2016ESMO大會報到，阿西替尼在轉(zhuǎn)移性腎細胞癌mRCC中的停藥后再治療仍然有效。停藥后再治療定義為即中斷阿昔替尼治療≥2個月后再治療，無論患者在此期間是否接受其他全身治療（ST）。結(jié)論是：阿西替尼停藥后再治療是可行的，且安全性可接受。

3、與其他VEGF抑制劑一樣，阿西替尼可以通過誘導自噬和抑制腫瘤相關(guān)的巨噬細胞激活增強免疫，被證明可顯著影響初級免疫反應(yīng)誘導中，抗原提呈細胞-樹突狀細胞的成熟；它不僅抑制血管生成而且改善抗原遞呈潛能，繼而支持抗腫瘤免疫的發(fā)展。

4、在幾種TKI中，阿西替尼是安全性和療效最為平衡的一個，加上免疫治療安全性也普遍較好，因此阿西替尼現(xiàn)在很搶手，吸引了眾多免疫藥物與之聯(lián)合：

lPD-1抗體Keytruda聯(lián)合阿西替尼-控制率88%：研究人員研究了阿西替尼聯(lián)合PD-1抗體Keytruda針對晚期腎癌患者的安全性和有效性。臨床設(shè)計：招募52名沒有接受過系統(tǒng)性治療的晚期腎癌患者;具體的聯(lián)合方案：阿西替尼每天兩次，一次5mg；PD-1抗體2mg/kg，21天一次。結(jié)果：52名患者中35名患者腫瘤縮小，包括2位患者腫瘤消失，有效率67.3%；11名患者腫瘤沒有長大，疾病控制率88%；

l輝瑞和默克聯(lián)合開發(fā)的PD-L1抑制劑avelumab聯(lián)合阿西替尼在6例病人中ORR竟然達到驚人的100%。，看來基礎(chǔ)研究的理論在早期臨床研究中得到了證實。當然我們還需要更大樣本的驗證。

l受Keytruda聯(lián)合阿西替尼的良好結(jié)果的啟示，很多腎癌病人從經(jīng)濟角度出發(fā)，自發(fā)開始用BMS的PD-1單抗（Opdivo）聯(lián)合阿西替尼，效果也很好（中國腫瘤病人總是身先士卒，率先于腫瘤研究開始“民間臨床實驗”）。

l鑒于阿西替尼聯(lián)合免疫治療方案耐受性更佳的特點，隨著其他免疫制劑的開發(fā)和臨床，阿西替尼與其他免疫制劑的聯(lián)合臨床實驗會更多，會更精彩，CR可期！

四、阿西替尼的給藥方案、劑量調(diào)整及注意事項：

劑量和藥代數(shù)據(jù)

1、阿西最大服用劑量每天14mg，一天二次，每次7mg；

2、如果可以耐受，進一步至10 mg每天2次。

3、標準劑量每天10mg，一天二次，每次5mg；

4、最小有效劑量每天6mg，一天二次，每次3mg；

5、如果仍然無法耐受，還可以減量每天4mg，一天二次，每次2mg。

6、阿西替尼應(yīng)與一杯水整片吞服，約間隔12小時給予阿西替尼劑量，有或無食物均可；

7、口服給藥后，最大血藥濃度在4小時內(nèi)出現(xiàn)。平均絕對生物利用度在禁食狀態(tài)為58%，在進食狀態(tài)為54%。阿西替尼的半衰期為4.8-5.9小時，2-3天后到達穩(wěn)定血藥濃度，大約1.4倍第1天的最大血藥濃度。阿西替尼與人血漿蛋白高度結(jié)合（大于99%）。

四、主要副作用副作用及處理

1.  高血壓和高血壓危象  對高血壓(收縮壓 >150 mmHg或舒張壓>100 mmHg)，用標準抗高血壓治療處理高血壓。推薦高血壓藥物：鈣拮抗劑(CCBs)，主要是絡(luò)活喜；血管緊張素II受體拮抗劑（ARAs），即沙坦類，如代文、替米沙坦、厄貝沙坦等；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI ）即普利類，如依那普利、卡托普利等；

2.  動脈血栓事件  在臨床試驗中，曾報道動脈血栓事件，包括死亡。處在這些事件風險或有發(fā)生史患者應(yīng)謹慎使用阿西替尼。尚未在前12個月內(nèi)有動脈血栓栓塞事件患者中研究阿西替尼。  

3.  出血  在有未治療腦轉(zhuǎn)移或最近活動性胃腸道出血證據(jù)患者中未曾研究過阿西替尼和在這些患者中不應(yīng)使用。如任何出血需要醫(yī)藥干預(yù)，暫時中斷阿西替尼給藥。  

4.  尿蛋白  對于尿蛋白試紙檢測2 + 或更高的患者，應(yīng)進行24 h 尿蛋白定量。如果尿蛋白大于3.5g/24 h，應(yīng)停止阿西替尼的治療并每周測定24 h 尿蛋白和肌酐清除率。當尿蛋白重新低于2g/24 h 時，可給予減量20% 的阿西替尼恢復治療。

5.  甲狀腺功能減退  用阿西替尼治療開始前和自始至終定期監(jiān)視甲狀腺功能。治療甲狀腺低下癥和甲狀腺機能亢進癥按照標準醫(yī)療實踐保持甲狀腺功能正常狀態(tài)。 

6.  傷口愈合并發(fā)癥  尚未進行正式研究阿西替尼對傷口愈合的影響。預(yù)定手術(shù)前至少24小時停止用服用阿西替尼。手術(shù)后應(yīng)根據(jù)適當傷口愈合的臨床判斷決定恢復阿西替尼治療。  

7.  肝酶升高  用阿西替尼治療開始前和自始至終定期監(jiān)視 ALT，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和膽紅素。  

8.  肝受損  阿西替尼全身暴露較高。建議對有中度肝受損患者當給予阿西替尼時減低劑量。

9.  手足疼痛  用百多邦預(yù)防發(fā)炎，用百多邦還解決不了時，就在里面加頭孢拉定膠囊的粉進去，一起涂在傷口，一般可以解決。

10.食欲不振胃口下降  一般靶向藥吃久了，胃就寒了，可以用同仁堂的香砂養(yǎng)胃顆粒，按它的說明書吃！香砂養(yǎng)胃顆粒是治療寒性的，熱性不可以吃這個藥！

11.心肌缺血  阿西替尼對心酶影響嚴重，尤其肌酸激酶同工酶(CK-MB)會明顯升高超標；它引起的大多數(shù)副作用可能源于心肌缺血，導致血循環(huán)阻滯和遠端肢末缺血；年輕患者服用時的副作用可能比年老患者服用時的副作用要輕，這可能與血管的彈性的差異有關(guān)。上述癥狀，服用輔酶Q10（能氣朗或上海信宜）可改善。

12.腸胃不適腹瀉  避免食用會加速腸蠕動的食物或飲料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不吃冷的任何東西（包過水果），推薦藕粉、米粉、稀飯、小米粥、不加油的面湯等流質(zhì)，每天吃一個或者兩個煮熟的蘋果（里面的子要去掉，聽說是有毒的）；注意腹部的保暖，可用暖水袋熱敷腹部。當前面方法還解決不了時，就在飯前吃腹可安，或者固腸止瀉丸。

13.補充腹瀉出理建議  腹瀉癥狀較輕時，可給予蒙脫石散劑（思密達）、洛哌丁胺（易蒙停）、胃可安等，同時對癥治療，用口服補液鹽（ORS）預(yù)防和糾正脫水、補充電解質(zhì)，口服維生素。若腹瀉嚴重，或伴嘔吐、消化道出血、少尿、無尿甚至休克時，應(yīng)禁食，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡，靜脈滴注多種維生素，有低鉀血癥時還須補鉀。重癥患者可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕中毒癥狀。注：易蒙停的使用（有網(wǎng)友建議不吃這個藥，會引起腸梗阻，實在沒辦法就停藥，停到不腹瀉的時候再吃）。易蒙停4mg，隨后2mg/4h，至腹瀉停止12h停藥；若24h后腹瀉未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹諾酮類抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹瀉仍未停止，應(yīng)用奧曲肽，100~150μg SC q8h，用藥至腹瀉停止24h。不推薦預(yù)防性應(yīng)用易蒙停來預(yù)防腹瀉。