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https://mp.weixin.qq.com/s/lXBsuqzCgajd0DuU2KkxJQ https://mp.weixin.qq.com/s/lXBsuqzCgajd0DuU2KkxJQ https://mp.weixin.qq.com/s/lXBsuqzCgajd0DuU2KkxJQ 近年來，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在多種瘤種中均表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，在腫瘤治療領(lǐng)域中的地位也日益重要。由于免疫治療獨(dú)特的作用機(jī)制，腫瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)也與傳統(tǒng)治療不盡相同。部分患者接受免疫治療后會(huì)出現(xiàn)影像先進(jìn)展再緩解的現(xiàn)象，也就是所謂的“假性進(jìn)展”，也有部分患者在免疫治療后出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展現(xiàn)象， 稱為“超進(jìn)展”，值得一提的是，超進(jìn)展不是免疫治療的特有現(xiàn)象，化療和靶向治療也有超進(jìn)展的報(bào)道。本文現(xiàn)就免疫治療超進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制、影響因素、診斷以及應(yīng)對(duì)原則詳細(xì)梳理，與廣大讀者共享。 超進(jìn)展的定義 在2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）會(huì)議上，免疫超進(jìn)展的研究首次被報(bào)道，當(dāng)時(shí)一份不太顯眼的壁報(bào)提出“Paradoxical progressive disease”（PPD）這一概念，并使用腫瘤生長(zhǎng)速率（TGR）＞50%來定義PPD，TGR則主要通過免疫治療前后CT掃描測(cè)量的腫瘤大小改變，以及發(fā)生這些變化所用時(shí)間來進(jìn)行計(jì)算。隨后古斯塔夫·魯西研究院的Champiat團(tuán)隊(duì)明確提出了超進(jìn)展 (HPD)這一概念，在這之后，很多學(xué)者都對(duì)超進(jìn)展現(xiàn)象進(jìn)行了報(bào)道，并將其定義進(jìn)行補(bǔ)充和完善。 目前，比較全面的超進(jìn)展定義如下，在免疫治療后腫瘤進(jìn)展?jié)M足以下三個(gè)條件：①在免疫治療中，腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月；②腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長(zhǎng)超過50%；③免疫治療后腫瘤生長(zhǎng)速度超過之前速度2倍以上。 超進(jìn)展的發(fā)生率及預(yù)后 超進(jìn)展的發(fā)生率在不同的腫瘤類型及不同報(bào)道中有較大差異，目前報(bào)道在4%～29%之間，該差異除了與瘤種有關(guān)，可能還與研究中超進(jìn)展的定義不同有關(guān)。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）免疫治療超進(jìn)展發(fā)生率最大樣本量的研究,來自古斯塔夫·魯西研究院的Ferrara團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)回顧分析了法國(guó)8家中心的406例免疫治療患者，發(fā)現(xiàn)NSCLC患者免疫治療超進(jìn)展的發(fā)生率為14%（56/406），是化療組患者超進(jìn)展發(fā)生率的3倍（5%，3/59）。 目前研究顯示，超進(jìn)展患者生存期更短。法國(guó)Ferrara的回顧性研究顯示，HPD患者預(yù)后更差，中位總生存（OS）3.4個(gè)月，與非HPD患者的 6.2個(gè)月相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）；而在化療組的59例患者中，未發(fā)現(xiàn)HPD患者與非HPD有生存差別，也可能因?yàn)闃颖玖可佟碜皂n國(guó)的一項(xiàng)研究分析了263例免疫單藥患者，該研究首次分析了普通疾病進(jìn)展（PD）患者與HPD患者預(yù)后的不同，在99例PD患者中，55例發(fā)生HPD，PD患者（除去HPD）中位OS 205天, HPD患者中位OS僅為 50 天。其他研究也報(bào)道了相似結(jié)果。 超進(jìn)展的可能影響因素 1 年齡 Champiat團(tuán)隊(duì)研究報(bào)道，發(fā)生HPD患者的中位年齡高于未發(fā)生HPD的患者（66歲 對(duì) 55歲, P＜0.007）。而在Ferrara的研究中，年齡大?。ā?5歲和＜65歲）與HPD發(fā)生率無相關(guān)性。CheckMate 171 (NCT02409368) 研究，即Nivolumab治療經(jīng)治晚期鱗癌的歐洲多中心、單臂、Ⅱ期研究分析顯示，年齡≥70歲的患者與全組人群9周的部分緩解（PR）率均為14%，兩組中位OS分別為9.9個(gè)月與11.2個(gè)月，老年患者未出現(xiàn)生存更差的表現(xiàn)。 2 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶數(shù)目 Ferrara團(tuán)隊(duì)研究報(bào)道了HPD發(fā)生率與轉(zhuǎn)移灶數(shù)目相關(guān)，多因素分析顯示＞2個(gè)部位比≤2個(gè)部位HPD發(fā)生率更高；但Champiat團(tuán)隊(duì)的研究未得出同樣結(jié)論。 3 巨噬細(xì)胞 Lo Russo等的研究回顧分析了152例接受免疫治療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)HPD患者與非HPD患者相比，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）無差別，而HPD患者浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞周圍聚集，使用免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，在HPD患者中觀察到一種免疫表型的巨噬細(xì)胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都為陽(yáng)性，且共表達(dá)；與非HPD患者相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.0001）。 4 T細(xì)胞差異 韓國(guó)的一項(xiàng)回顧性研究，分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治療的NSCLC患者，按照腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)（TGK）、腫瘤生長(zhǎng)速率（TGR）、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTF）等指標(biāo)發(fā)生率劃分，HPD的發(fā)生率分別為 20.9% (55例), 20.5% (54例), 和37.3% (98 例)。病理類型與HPD無關(guān)，而外周血分析顯示，HPD相較非HPD患者，血液中效應(yīng)/記憶T細(xì)胞中比例更少，而耗竭CD8 T細(xì)胞比例更高。 5 MDM2/4擴(kuò)增 Kato 等對(duì)155例免疫治療患者進(jìn)行了分析，6例MDM2/4擴(kuò)增患者TTF＜2個(gè)月，4例符合研究HPD定義，腫瘤體積增加55%到 258%，生長(zhǎng)速率分別是基線的2.3-, 7.1-, 7.2- 和42.3-倍，MDM2/4擴(kuò)增HPD發(fā)生率遠(yuǎn)高于MDM2/4未擴(kuò)增患者。而Lo Russo等的回顧分析有30例獲得MDM2/4信息的患者，MDM2/4 擴(kuò)增在HPD和非HPD患者中并無差別。 超進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制 免疫超進(jìn)展的發(fā)生是否是免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑（ICI）引起還沒有定論，因?yàn)榇蠖鄨?bào)道HPD的研究都是單臂，沒有設(shè)置對(duì)照。Ferrara團(tuán)隊(duì)406例NSCLC的回顧分析中設(shè)置了化療治療的隊(duì)列，HPD發(fā)生率免疫治療更高，但不是隨機(jī)對(duì)照研究。在一系列免疫治療對(duì)比化療的RCT研究中，例如：CheckMate 057、CheckMate 141、Keynote 045、IMvigor211等，發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)的早期（開始治療后3-6個(gè)月）免疫治療組相比化療的存活率更低，也許與兩組超進(jìn)展發(fā)生不同有關(guān)，但以往RCT研究沒有收集患者治療前腫瘤生長(zhǎng)速率數(shù)據(jù)，不能證明這點(diǎn)。對(duì)于免疫超進(jìn)展發(fā)生機(jī)制的研究可能釜底抽薪解決這個(gè)問題。 超進(jìn)展可以視為免疫治療原發(fā)性耐藥的一種類型，其機(jī)制仍在探索中，涉及到腫瘤細(xì)胞本身及腫瘤微環(huán)境如腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)的缺失、免疫抑制細(xì)胞（Treg等）的浸潤(rùn)等等多種因素。此外，表達(dá)PD-1的Treg細(xì)胞的大量擴(kuò)增也是免疫治療超進(jìn)展的潛在機(jī)制之一，與腫瘤細(xì)胞一樣，Treg細(xì)胞表面同樣表達(dá)免疫檢查點(diǎn)（CTLA-4，PD-1）以及刺激性受體，當(dāng)PD-1/PD-L1被阻斷后，引起Treg細(xì)胞的反饋性增殖，進(jìn)而抑制機(jī)體的免疫功能。 目前認(rèn)為，導(dǎo)致免疫治療超進(jìn)展現(xiàn)象發(fā)生的機(jī)制主要有以下五個(gè)方面。 ? 阻斷PD-1/PD-Ｌ1可能增強(qiáng)調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制腫瘤微環(huán)境； ? 阻斷PD-1/PD-Ｌl，替代檢查點(diǎn)的代償性上調(diào)可能導(dǎo)致耗竭T細(xì)胞增加； ? 抑制PD-1/PD-Ｌ1可能影響免疫抑制細(xì)胞亞群的極化，如M2巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DCs）或髓源性抑制細(xì)胞（ＭDSCs），導(dǎo)致分泌免疫抑制細(xì)胞因子或可溶性介質(zhì)； ? PD-1/PD-Ｌ1阻滯可能引發(fā)不受控制的Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)有利于腫瘤免疫逃逸和加速腫瘤生長(zhǎng)； ? PD-1/PD-L1阻斷可能通過激活原癌基因信號(hào)通路直接影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。 意大利Capalbo 等的研究發(fā)現(xiàn)Gal-3高表達(dá)患者接受免疫治療容易進(jìn)展（19/21PD），并觀察到早期超進(jìn)展現(xiàn)象。在基礎(chǔ)研究中已證明，腫瘤細(xì)胞分泌Gal-3可以將M1型巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞，發(fā)揮免疫抑制和促腫瘤作用。Lo Russo等的研究用發(fā)生免疫治療耐藥的肺癌細(xì)胞系移植小鼠和ＰＤＸ小鼠，證明抗PD-1單抗(去掉FC段）治療對(duì)比完整的抗PD-1單抗可以抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，提出ＨＰＤ的發(fā)生的可能機(jī)制是抗ＰＤ－１單抗通過Ｆｃ－Ｆｃ受體激發(fā)Ｍ２樣巨噬細(xì)胞介導(dǎo)了超進(jìn)展。如果這些機(jī)制能被更加嚴(yán)格的研究證實(shí)，才能下免疫治療引起了HPD的結(jié)論。同時(shí)，也期待免疫HPD的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。 超進(jìn)展的應(yīng)對(duì)原則 超進(jìn)展在免疫治療中發(fā)生率相較化療明顯升高，并且無法預(yù)測(cè)，那么在臨床實(shí)踐中該如何應(yīng)對(duì)超進(jìn)展呢？ 首先也是最重要的一點(diǎn)：告知患者。接受免疫治療的患者有權(quán)知曉超進(jìn)展可能是免疫治療“不良反應(yīng)”之一以及其可能導(dǎo)致的不良影響；另外，則是腫瘤評(píng)估模式的改變，目前的免疫治療腫瘤評(píng)估方式基本都是基于假性進(jìn)展進(jìn)行設(shè)計(jì)的，盡管能夠很好的識(shí)別哪些患者發(fā)生了假性進(jìn)展并且使其受益，但缺失治療前以及治療后的腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的評(píng)估，使相當(dāng)一部分患者沒有及時(shí)的發(fā)現(xiàn)超進(jìn)展的發(fā)生。 超進(jìn)展的診斷需要進(jìn)行三次CT掃描：即在基線前進(jìn)行初始CT掃描；在治療開始前進(jìn)行基線CT掃描；在治療后第一個(gè)評(píng)估點(diǎn)進(jìn)行第三次CT掃描。然后測(cè)量基線前CT掃描和基線CT掃描之間的腫瘤生長(zhǎng)速度，然后測(cè)量基線CT掃描和第三次CT掃描之間的腫瘤生長(zhǎng)速度。對(duì)于免疫治療，除了評(píng)估用藥后的療效，其用藥前的腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)資料也非常重要。但是這在臨床常規(guī)中的操作較為繁瑣，新的治療評(píng)估方式在免疫治療中非常重要，這也對(duì)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提出了新的挑戰(zhàn)。 超進(jìn)展在免疫治療中并不少見，但其具體機(jī)制仍舊不明。關(guān)于超進(jìn)展的爭(zhēng)議很多，但總體而言，免疫治療中的超進(jìn)展現(xiàn)象似乎限于10%左右的患者中。免疫治療超進(jìn)展的提出，提示臨床實(shí)踐中進(jìn)行早期腫瘤評(píng)估與腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)評(píng)估可能對(duì)PD-1/PD-L1抗體的使用具有指導(dǎo)意義，此外，免疫治療生物標(biāo)記物的檢測(cè)也不應(yīng)僅局限于免疫治療的療效預(yù)測(cè)，也應(yīng)篩選能夠預(yù)測(cè)超進(jìn)展患者的生物指標(biāo)。 免疫治療超進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)并不會(huì)使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實(shí)踐，而讓我們更加關(guān)注免疫治療的細(xì)節(jié)問題，從而為更多患者的精準(zhǔn)治療提供指導(dǎo)。 參考文獻(xiàn) 向上滑動(dòng)閱覽 1.Bourhis J, Wilson G, Wibault P, et al. 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The role of Galectin-3 in modulating tumor growth and immunosuppression within the tumor microenvironment[J]. Oncoimmunology, 2018, 7(6): e1434467.  作者 | 張瑞光 董曉榮（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院） 編輯 | 郝冉（中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)） |
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