今天給大家送上中山大學(xué)腫瘤防治中心的蔡修宇教授總結(jié)的，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO 2019）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）免疫治療進(jìn)展局部晚期治療篇。之后兩天將送上晚期治療和療效預(yù)測(cè)的內(nèi)容，敬請(qǐng)關(guān)注哦~（傳送門→新輔助治療）

局部晚期治療

Pacific研究開(kāi)創(chuàng)了局晚期NSCLC患者同步放化療后，免疫鞏固治療的新標(biāo)準(zhǔn)，將免疫治療獲益人群大大提前，而今年ASCO也讓我們看到了免疫治療聯(lián)合同步放化療或是新思路。

▍1、PACIFIC：局晚期NSCLC患者Durvalumab輔助治療3年總生存（OS）率達(dá)到57%（ab8526）

PACIFIC研究是在不可切除Ⅲ期NSCLC同步放化療的基礎(chǔ)上，將治療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者隨機(jī)分為2組，第一組接受Durvalumab鞏固治療一年，第二組接受安慰劑，旨在觀察患者接受Durvalumab鞏固治療后，能否提高無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和OS。2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上更新了該研究的中位PFS和2年生存數(shù)據(jù)，mPFS為16.8月 vs 5.6月（HR 0.52），2年OS率為66.3% vs 55.3%（HR 0.68），mOS為NR（未達(dá)到） vs 28.7月。

圖1 研究設(shè)計(jì)

圖2 ESMO大會(huì)上公布的PFS和OS數(shù)據(jù)

本次ASCO會(huì)議展示了3年的OS更新數(shù)據(jù)。中位隨訪時(shí)間33.3個(gè)月，治療組的中位OS較安慰劑組明顯延長(zhǎng)，為NR vs 29.1月。兩組3年OS率分別為57% vs 43.5%，這意味著超過(guò)半數(shù)的局晚期患者活過(guò)了3年，與安慰劑相比多出了13.5%的存活患者。

表1 ASCO會(huì)議展示了3年的OS更新數(shù)據(jù)

除了生存時(shí)間的明顯延長(zhǎng)，治療組的治療效果持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。相比安慰劑組，治療組患者接受后線治療或死亡的時(shí)間得到延長(zhǎng)，其中接受第1次后續(xù)治療時(shí)間增加了一倍（21.2月 vs 10.4月），接受第2次后續(xù)治療時(shí)間為30.2月 vs 17.8月。

圖3 接受第1次和第2次后續(xù)治療時(shí)間

PACIFIC研究證明，通過(guò)Durvalumab的鞏固治療，可大幅度提高不可切除Ⅲ期NSCLC患者的整體生存率，讓我們對(duì)5年生存數(shù)據(jù)更加期待。

▍2、LUN16-081：對(duì)不可切除的IIIA/IIIB期NSCLC同步放化療后，聯(lián)合使用納武利尤單抗和Ipilimumab與單獨(dú)使用納武利尤單抗的比較（ab8535）

這是一項(xiàng)比較聯(lián)合使用納武利尤單抗和Ipilimumab與單獨(dú)使用納武利尤單抗在IIIA/IIIB期NSCLC患者同步放化療后安全性的隨機(jī)對(duì)照研究。105例患接受標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后，按1：1分配至納武利尤單抗480mg q4w組和納武利尤單抗3mg/kg q2w +Ipilimumab 1 mg/kg q6w組，療程最長(zhǎng)為24周。目前評(píng)估了前20例接受治療的患者的安全性。其中納武利尤單抗組10例，中位年齡62歲，IIIA/B 7/3例，非鱗狀/鱗狀細(xì)胞癌7/3例；納武利尤單抗/Ipilimumab組10例，中位年齡61歲，IIIA/B 6/4例，非鱗狀/鱗狀細(xì)胞7/3例。

表2 兩組患者特征

結(jié)果顯示：毒性反應(yīng)主要為1級(jí)或2級(jí)。最常見(jiàn)的2級(jí)AE包括疲勞(25%)、肺炎(25%)、肢體疼痛(20%)。納武利尤單抗組報(bào)告了4例3級(jí)事件和1例4級(jí)血栓栓塞事件。納武利尤單抗/Ipilimumab組報(bào)告了3例3級(jí)事件和1例4級(jí)毒性(淀粉酶升高)。在免疫相關(guān)不良事件(irAEs)方面，納武利尤單抗組有2例發(fā)生2級(jí)肺炎，沒(méi)有發(fā)生3/4級(jí)肺炎。納武利尤單抗/Ipilimumab組2級(jí)肺炎1例，3級(jí)irAE(肺炎、結(jié)腸炎、胰腺炎)3例，無(wú)癥狀的4級(jí)淀粉酶升高1例。兩組均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。

結(jié)論：在本研究的前20例患者中，沒(méi)有不可預(yù)期的不良反應(yīng)。3級(jí)或更高的irAEs的發(fā)生率在納武利尤單抗/Ipilimumab組中較高。

表3：兩組不良反應(yīng)

▍3、Atezolizumab聯(lián)合同步放化療治療局晚期NSCLC安全性良好（ab8512）

Pacific研究奠定了局晚期患者免疫鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)后，本研究期望在同步放化療（CCRT）的同時(shí)加用免疫治療可以提高療效，且不會(huì)產(chǎn)生明顯的附加毒性。

研究?jī)刹糠诌M(jìn)行：第1部分(N=10)，常規(guī)分割放化療（CRT）(60-66Gy，30-33次，每周低劑量卡鉑+紫杉醇周療)，然后進(jìn)行CP-Atezolizumab，接著Atezolizumab維持。第二部分為CCRT(N=30)，先用Atezolizumab，后加CP-Atezolizumab，再用Atezolizumab維持。Atezolizumab使用劑量為1200mg q3w。嚴(yán)重不良事件(SAE)由CTCAE v5.0定義。PD-L1染色采用DAKO 22C3平臺(tái)。Kaplan-Meier分析PFS和OS，并對(duì)PD-L1在任何復(fù)發(fā)時(shí)的水平進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，顯著性設(shè)置為0.05。

圖4 研究設(shè)計(jì)

結(jié)果：在第一部分中，4例(40%)出現(xiàn)與疼痛相關(guān)的SAE(2例為3級(jí)關(guān)節(jié)痛，1例為3級(jí)呼吸困難，1例為5級(jí)TE瘺)，2級(jí)放射性肺炎(RP)1例。在第二部分中，有7例(23%)與SAE相關(guān)(腹瀉、腎炎、呼吸困難、疲勞和心力衰竭)。3例發(fā)生放射性肺炎（RP），其中2例為2級(jí)，1例為3級(jí)。

表4 第一部分不良事件

表5 第二部分不良事件

在第一部分中，1年P(guān)FS為50%，OS為79%。在第二部分中， 1年P(guān)FS為57%，OS為79%。

圖5 PFS結(jié)果

圖6 OS結(jié)果

34例患者基礎(chǔ)腫瘤組織活檢PD-L1狀態(tài)可評(píng)估，腫瘤復(fù)發(fā)率與PD-L1的表達(dá)水平?jīng)]有明顯相關(guān)性（P>0.05）。

圖7 腫瘤復(fù)發(fā)率與PD-L1的表達(dá)水平?jīng)]有明顯相關(guān)性

結(jié)論：與單純CRT、CP-Atezolizumab和Atezolizumab維持治療的序貫?zāi)Ｊ较啾?，同時(shí)接受CRT、CP-Atezolizumab和Atezolizumab治療是安全的，且毒性不會(huì)增加。

▍4、局晚期不可切NSCLC患者帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療PFS獲益明顯（ab8511）

這是一項(xiàng)評(píng)估帕博利珠單抗+化療（卡鉑+紫杉醇周療）聯(lián)合根治性放療（60Gy/30fx）用于不可切局部晚期NSCLC的有效性和安全性的I期前瞻性臨床研究，研究采用3+3設(shè)計(jì)，設(shè)置了5組帕博利珠單抗劑量組（C1-C5）。C1：CRT后2-6周予以全劑量（200mg q3w），C2：CRT后第29天予以減劑量100mg q3w，C3：CRT后第29天予以全劑量，C4：CRT第1天予以減劑量，C5：CRT第1天予以全劑量。每組帕博利珠單抗持續(xù)治療3周，最多18個(gè)周期。劑量依賴性毒性（DLT）定義為使用帕博利珠單抗第1周期后21天內(nèi)發(fā)生的?4級(jí)肺炎。

研究共招募了23例患者。在任一劑量組（C1-C5）中均未觀察到DLT。4例患者（18％）發(fā)生了?3級(jí)免疫相關(guān)不良事件（irAE），包括：5級(jí)（雙側(cè)）、3級(jí)、2級(jí)肺炎（分別為1例、1例、4例），3級(jí)高血糖（1例），3級(jí)間質(zhì)性腎炎（1例），2級(jí)甲狀腺炎（4例），2級(jí)肌炎（1例），以及1-2級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高（3例）。接受?2次帕博利珠單抗治療患者（18例）的中位PFS為20.3個(gè)月。

該研究認(rèn)為，帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療對(duì)于III期NSCLC的耐受性良好，PFS獲益明顯，但免疫相關(guān)不良事件，特別是肺炎的風(fēng)險(xiǎn)有所增加。

專家簡(jiǎn)介

蔡修宇教授

蔡修宇，中山大學(xué)腫瘤防治中心副主任醫(yī)師，副教授，腫瘤學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。學(xué)會(huì)任職：美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)員、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)員、國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）會(huì)員、中國(guó)臨床腫瘤青年委員會(huì)（CSCO Young）常委、CSCO免疫治療專家委員會(huì)委員、CSCO智慧醫(yī)療專家委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)腫瘤心臟病學(xué)學(xué)組委員、廣州市中青年腫瘤醫(yī)師論壇主席、廣州市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移委員會(huì)主任委員、廣東省胸部疾病學(xué)會(huì)免疫治療專業(yè)委員會(huì)候任主任委員、廣東省健康管理學(xué)會(huì)腫瘤防治專業(yè)委員會(huì)常委、廣東省健康管理學(xué)會(huì)胸部腫瘤及肺結(jié)節(jié)管理專業(yè)委員會(huì)常委、廣東省保健協(xié)會(huì)腫瘤防治專業(yè)委員會(huì)秘書長(zhǎng)。

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

本文作者：蔡修宇 中山大學(xué)腫瘤防治中心

責(zé)任編輯：Sharon

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