第12期肝膽胰腫瘤資訊~

本期提要

• 納武利尤單抗二線治療晚期肝癌，亞洲隊列與意向治療人群效果類似。

• 聯(lián)合抑制EGFR與C-RAF，晚期胰腺癌未來治療方向？

• 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后生存預測，僅RAS并不夠？

01

納武利尤單抗二線治療晚期肝癌，亞洲隊列與意向治療人群效果類似

基于CheckMate 040試驗，納武利尤單抗在多個國家被批準用于索拉非尼治療后的晚期肝細胞癌（HCC）患者。不同地區(qū)HCC的臨床表現(xiàn)、病因、治療模式和預后存在顯著差異，來自香港大學的研究者為我們分析評估了納武利尤單抗在亞洲CheckMate 040隊列中的安全性和有效性。該文章發(fā)表在《Journal of Hepatology》。

CheckMate 040是一項國際、多中心、開放標簽、I/II期的關(guān)于納武利尤單抗的研究，研究對象為不適合根治性切除或局部治療的晚期HCC患者，無論是否接受過索拉非尼治療。而本文所分析的對象包括經(jīng)過索拉非尼治療的意向治療（ITT）總?cè)巳汉蛠喼揸犃小?/p>

ITT人群和亞洲隊列分別有182例和85例患者。在這兩組人群中，大多數(shù)患者>60歲、巴塞羅那分期C期、既往接受過系統(tǒng)治療。亞洲患者中HBV感染、肝外轉(zhuǎn)移和既往治療的比例更高（表1）。ITT患者和亞洲患者的中位隨訪時間分別為31.6個月和31.3個月。

表1 ITT與亞洲隊列基線數(shù)據(jù)

客觀緩解率（ORR）在ITT人群和亞洲人群中分別為14%和15%。在亞洲隊列中，未感染、乙型肝炎病毒（HBV）感染和丙型肝炎病毒（HCV）感染者的ORR分別為21%、13%和14%。ITT患者的平均患者持續(xù)時間（19.4個月）較亞洲患者（9.7個月）更長。

ITT患者（15.1個月）和亞洲患者（14.9個月）的中位總生存期（OS）相似（圖1）。

圖1 ITT與亞洲隊列生存曲線

納武利尤單抗的安全性在兩組人群中相似且可控。總治療相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率在亞洲隊列和ITT人群中接近，分別為74%和79%。3/4級TRAE同樣在亞洲隊列（16%）和ITT人群中（19%）類似。兩組人群中最常見的癥狀是瘙癢、皮疹和疲勞。

作者最終認為，納武利尤單抗在索拉非尼治療后的ITT患者和亞洲患者之間具有類似的安全性及有效性。

02

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后生存預測，僅RAS并不夠？

來自美國MD安德森癌癥中心的學者針對不同基因突變類型對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移根治切除術(shù)后預后的影響進行了回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時具有體細胞RAS、TP53以及SMAD4突變的患者預后相對更差，而單一基因突變對預后的預測作用有限。該研究結(jié)果發(fā)表在《Clinical Cancer Research》。

研究顯示，在507例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，5個突變頻率高于10% 的基因分別為：TP53（359例，70.8%）、 APC（271例，53.5%）、 RAS（KRAS和/或NRAS）（257例，50.7%）、PIK3CA（80例，15.8%）、 SMAD4（56例，11.0%）。

腫瘤位于右半結(jié)腸、左半結(jié)腸、，直腸的RAS基因突變比例為71.9% vs. 39.2% vs. 51.7%（p<0.001），pik3ca突變比例分別為14.8% vs.="" 24.0%="" vs.="" 10.7%（p="0." 013）。腫瘤部位與tp53突變（p="">

多因素分析顯示BRAF、RAS、TP53、SMAD4基因突變以及最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑和手術(shù)邊緣狀態(tài)是OS的獨立預測因子。此外，影響RFS的獨立危險因素除年齡、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑、肝切除前化療> 6周期、肝外病變、手術(shù)切緣狀態(tài)外，還包括RAS、TP53、SMAD4突變。

RAS、TP53和SMAD4突變均與患者OS、RFS獨立相關(guān)，因此將其聯(lián)合分析后發(fā)現(xiàn)，與雙突變、單突變和野生型相比，三重突變者OS和RFS更短。與單突變和野生型相比，雙突變者OS和RFS更短。而單基因突變患者與野生型患者OS、RFS之間無顯著差異。

表2 不同突變類型之間的風險比

圖2 其他預后因素調(diào)整后的OS和RFS曲線

作者認為，單純的RAS突變狀態(tài)不足以準確預測結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CLM）切除后的生存和復發(fā)。該研究的發(fā)現(xiàn)可能對患者臨床決策以及未來臨床研究中患者復發(fā)、死亡風險分層具有一定幫助。

03

聯(lián)合抑制EGFR與C-RAF，晚期胰腺癌未來治療方向？

由于缺乏有效的治療方法，胰腺導管腺癌（PDAC）患者5年生存率僅不到7%。來自西班牙馬德里國家腫瘤調(diào)查中心分子腫瘤項目的研究者發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合消融EGFR和C-RAF的表達可使大部分基因工程小鼠中Kras/Trp53突變驅(qū)動的PDAC腫瘤完全消退，同時具有良好的毒性耐受。該結(jié)果為PDAC患者靶向治療的發(fā)展打開了大門。該研究發(fā)表在《Cancer Cell》。

圖3 研究發(fā)表在《Cancer Cell》

該研究證明聯(lián)合抑制EGFR和c-RAF表達是一種非常有效的治療PDAC的方法，無論是在Kras/ Trp53突變驅(qū)動的基因工程小鼠（GEM）腫瘤模型，還是在人源異種移植（PDXs）小鼠腫瘤模型中。EGFR和C-RAF的表達抑制有效地阻止了9/10例攜帶KRAS和TP53突變的PDX的進展。同時由于c-RAF表達抑制對正常組織中MAPK和PI3K信號通路缺乏影響，因此該策略耐受性良好。

但作者指出該治療策略目前仍然具有一定局限性，目前可用的panRAF抑制劑會影響MAPK通路，從而導致一系列不可接受的毒性反應(yīng)（已經(jīng)在臨床中觀察到的使用MEK抑制劑的毒性）。如何抑制C-RAF活性可能是未來一個更大的挑戰(zhàn)。

參考文獻

[1]Yau, T., et al., Nivolumab in Advanced Hepatocellular Carcinoma: Sorafenib-Experienced Asian Cohort Analysis. J Hepatol, 2019.

[2]2.Kawaguchi, Y., et al., Mutation Status of RAS, TP53, and SMAD4 is Superior to Mutation Status of RAS Alone for Predicting Prognosis after Resection of Colorectal Liver Metastases. Clin Cancer Res, 2019.

[3]Blasco, M.T., et al., Complete Regression of Advanced Pancreatic Ductal Adenocarcinomas upon Combined Inhibition of EGFR and C-RAF. Cancer Cell, 2019. 35(4): p. 573-587 e6.

本文首發(fā)：醫(yī)學界腫瘤頻道