奇點糕最近對自己的身體產(chǎn)生了動搖。理論上，自己的身體應(yīng)該是自己說了算吧？

可科學(xué)家告訴我不是。

對于分泌胰島素這么重要的事，竟然要聽命于腸道微生物。沒有它們，我們可能連胰島素都分泌不出來……

最近，中科院生物物理所的劉志華組與中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的魏泓組合作，發(fā)現(xiàn)腸道細胞分泌的溶菌酶溶解微生物后產(chǎn)生的物質(zhì)，竟然是胰島素分泌的通行證。若通行證沒有發(fā)放到位，胰島素的分泌就會受阻。相關(guān)論文發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《細胞研究》上，并選為封面論文[1]。

這個封面設(shè)計挺有意思的......

2016年，科學(xué)家在小鼠中發(fā)現(xiàn)，腸道微生物分泌的乙酸鹽，竟然能直接刺激宿主的迷走神經(jīng)，促進胰島β細胞分泌胰島素。該研究發(fā)表在Nature上[2]。

同年，又有科學(xué)家在斑馬魚中發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育階段，腸道微生物分泌的一種蛋白會誘導(dǎo)胰島β細胞的增殖，促進胰島的生長擴大。該研究發(fā)表在eLife上[3]。

這些研究揭示了腸道微生物與胰島之間密不可分的聯(lián)系。作為胰島素的唯一供應(yīng)商，胰島β細胞能否直接感應(yīng)腸道微生物的信號，調(diào)節(jié)胰島素分泌呢？現(xiàn)在仍不清楚。

圖片來自everydayhealth.com

劉志華教授實驗室一直在進行這方面的研究。

在胰島β細胞中，胰島素需要經(jīng)歷一個：前胰島素原——胰島素原——成熟胰島素的加工過程。每一道工序都要在不同的部位進行，就像是一條流水生產(chǎn)線。而這條生產(chǎn)線的正常運轉(zhuǎn)，以及胰島素向胞外的分泌，都依賴于囊泡運輸[4]。

研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn)，若沒有腸道微生物，胰島β細胞內(nèi)的囊泡運輸無法正常進行，胰島素的加工和分泌就無從談起了。

胰島素的加工和運輸過程

不過，腸道微生物到底是如何影響宿主細胞的囊泡運輸?shù)哪兀?/p>

2015年時，劉教授實驗室就發(fā)現(xiàn)，腸道微生物被溶菌酶溶解后產(chǎn)生的寡聚糖，竟然能促進宿主的潘氏細胞分泌溶菌酶，滅殺自己的同類。

這個寡聚糖促進潘氏細胞分泌溶菌酶的方式，就是與潘氏細胞內(nèi)的免疫受體Nod2結(jié)合，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的貨物分揀工作，也就是促進囊泡運輸，促進溶菌酶的分泌，該研究發(fā)表在Nature Immunity上[5]。

Nod2調(diào)節(jié)潘氏細胞物質(zhì)運輸

Nod2所屬家族的另外一個受體Nod1，被發(fā)現(xiàn)與胰島素抵抗有關(guān)[6]。

因此，劉教授推測，Nod1可能了介導(dǎo)腸道微生物對胰島素分泌的調(diào)節(jié)。

研究人員通過實驗證實了這一點。他們發(fā)現(xiàn)，由溶菌酶溶解微生物產(chǎn)生Nod1配體，能通過血液進入β細胞，激活Nod1，使Nod1結(jié)合囊泡表面，并招募其他蛋白，促進囊泡運輸，推動胰島素的加工與轉(zhuǎn)運。

簡單來說就是，Nod1配體是β細胞內(nèi)囊泡的通行證。沒有這個通行證，胰島素的加工和分泌都沒法正常進行。而這，最終會降低血液中胰島素的水平，損害宿主對葡萄糖的耐受能力。

令人驚訝的是，這個通行證竟然是由腸道微生物來發(fā)放的……

腸道微生物影響胰島素分泌的機制

不過，其實Nod1配體的作用也并非完全正面，過量的Nod1會在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中引發(fā)炎癥發(fā)應(yīng)，誘導(dǎo)胰島素抵抗[3]。

因此，Nod1配體實際上是具有雙重作用，只有在水平適當?shù)那闆r下才會發(fā)揮正面作用，過低或過高都不好。

過去一段時間，科學(xué)家揭秘了腸道微生物與2型糖尿病的各種關(guān)系。

剛發(fā)布的HMP2結(jié)果，就揭示了數(shù)百種在前驅(qū)糖尿病發(fā)展為2型糖尿病過程中發(fā)生變化的分子，會引起胰島素抵抗，可能有助于解釋2型糖尿病的發(fā)病機制，也可以用作早期篩查。

2019年初，發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》上一項研究也發(fā)現(xiàn)，腸道微生物產(chǎn)生的丁酸，能改善人體的胰島素響應(yīng)；而另一種產(chǎn)物丙酸的異常，則會提高2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。

不僅如此，就連神藥二甲雙胍也可以通過腸道微生物來起作用。

不過，最讓奇點糕感到驚訝的還是這個研究的發(fā)現(xiàn)，那可是胰島素呀！胰島素行使著生命活動最基本的功能，既能促進葡萄糖吸收，又是調(diào)節(jié)生物鐘的關(guān)鍵，竟然還需要腸道微生物存在才能分泌，真不知道在進化中是怎么形成的。

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參考文獻：

[1] Qin Zhang et al. Intestinal lysozyme liberates Nod1 ligands from microbes to direct insulin trafficking in pancreatic beta cells. Cell research, Cell Research, 2019, 1–17, https:///10.1038/s41422-019-0190-3

[2] Perry R J, Peng L, Barry N A, et al. Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome[J]. Nature, 2016, 534(7606): 213.

[3] Hill J H, Franzosa E A, Huttenhower C, et al. A conserved bacterial protein induces pancreatic beta cell expansion during zebrafish development[J]. eLife, 2016.

[4] Hou J C, Min L, Pessin J E, et al. Insulin Granule Biogenesis, Trafficking and Exocytosis[J]. Vitamins and Hormones Series, 2009: 473-506.

[5] Zhang Q, Pan Y, Yan R, et al. Commensal bacteria direct selective cargo sorting to promote symbiosis[J]. Nature Immunology, 2015, 16(9): 918-926.

[6] Schertzer J D, Tamrakar A K, Magalh?es J G, et al. NOD1 activators link innate immunity to insulin resistance[J]. Diabetes, 2011, 60(9): 2206-2215.