《Current Oncology Reports》 2019年6月刊載[21(8):66].美國(guó)Ali FS , Arevalo O , Zorofchian S 等撰寫的綜述《腦放射性壞死：發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、診斷上的挑戰(zhàn)性，和未來機(jī)遇。Cerebral Radiation Necrosis: Incidence, Pathogenesis, Diagnostic Challenges, and Future Opportunities.》( doi: 10.1007/s11912-019-0818-y.)。

研究目的旨在探討腦放射性壞死(CRN)是一種主要的劑量限制的放射治療副作用。放射性壞死（RN）的發(fā)病率隨放射治療方式、總劑量、分割劑量和靶區(qū)病變性質(zhì)各異而不同。除了對(duì)于這些已知的、可控的特征外，腦放射性壞死(CRN)的發(fā)生具有隨機(jī)性成分（stochastic componen），即宿主或病變的發(fā)生概況（the genetic profile）及其在腦放射性壞死(CRN)發(fā)展中的作用。

最近發(fā)現(xiàn)，近來的研究為放射性腦損傷的起源機(jī)制提供了一些深刻理解。除了這些不完全清楚的宿主因素，雖然存在多種結(jié)構(gòu)和功能成像模式，兩者的結(jié)合可能被證明是正確的理想性的診斷成像方法，但使用結(jié)構(gòu)和功能成像診斷腦放射性壞死(CRN)的標(biāo)準(zhǔn)也同樣不甚清楚。隨著新分子療法和免疫療法的應(yīng)用不斷增加，腦放射性壞死(CRN)的發(fā)病率預(yù)計(jì)會(huì)不斷上升，而診斷將更具挑戰(zhàn)性。組織活檢可能是不敏感的，并會(huì)遇到抽樣偏差（sampling biases）和過程中的風(fēng)險(xiǎn)（procedural risks）。液體活檢是一種有前途的、準(zhǔn)確的、非侵襲性的診斷策略，盡管這種模式目前還處于起步階段。

更好地了解腦放射性壞死(CRN)的發(fā)病機(jī)制，將擴(kuò)大和優(yōu)化腦放射性壞死(CRN)的診斷和管理，通過更好地利用現(xiàn)有的治療方案，包括貝伐單抗（bevacizumab）、己酸可可堿（pentoxifylline）、高壓氧治療和激光間質(zhì)熱療（pentoxifylline）。

引言

半個(gè)多世紀(jì)以來，放射治療(RT)已被用于治療顱內(nèi)腫瘤。早期放射治療的模式是照射整個(gè)大腦，最初是用千伏級(jí)的（kilovoltage），后來是用兆伏級(jí)的（megavoltage） X射線。在20世紀(jì)70年代末和80年代初,立體定向放射外科(SRS)有了發(fā)展，計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)能夠用更為針對(duì)性的方法進(jìn)行放射治療（RT）。1930年，報(bào)道了一例45歲男子接受X射線照射頭皮出現(xiàn)最早的放射性腦損傷的病理證據(jù)。在20世紀(jì)80年代，Sheline等將放射治療（RT）相關(guān)的副作用，主要基于從接受放射治療后起病的時(shí)間，進(jìn)一步描述為三個(gè)不同的類別，即在放射治療過程中發(fā)生的急性反應(yīng)(acute reactions)，發(fā)生在放射放療后數(shù)周到數(shù)月之間的早期遲發(fā)反應(yīng)（early delayed reactions），晚期遲發(fā)性反應(yīng)（late delayed reactions）可發(fā)生在接受放射治療后的數(shù)月到數(shù)年。這個(gè)特性描述直到今天還在使用。多次劑量遞增放療試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管觀察到有生存的改善，但腦放射壞死及由此引起的腦水腫是一種顯著的限制性因素。

腦放射性壞死已被定義為完成放射治療后至少3-12個(gè)月發(fā)生的一種嚴(yán)重的局部組織反應(yīng)，盡管有報(bào)道在完成治療后數(shù)年會(huì)發(fā)生。在這篇綜述中，我們的目標(biāo)是綜述放射性壞死（RN）的發(fā)病率、發(fā)病機(jī)制、放射性壞死的遺傳學(xué)、診斷策略，判斷正確的管理概述當(dāng)前可用的治療方案，以及面臨腦放射性壞死的新挑戰(zhàn)。

發(fā)病率

腦放射性壞死的發(fā)病率受多種因素的影響，包括放療方式、總劑量、分割劑量、顱內(nèi)病理和所使用的診斷成像模式。早期的研究評(píng)估常規(guī)放療（RT）模式，記錄到腦放射性壞死的發(fā)生率為14 - 15% 。更新的放射治療(RT）模式，如調(diào)強(qiáng)放射治療 (IMRT)，圖像引導(dǎo)放射治療 (IGRT)，間質(zhì)放射治療（近距離放射治療）(brachytherapy)和立體定向放射外科(SRS)都通過減少對(duì)正常組織的放射損傷來降低壞死的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，SRS的效用主要受腦放射性壞死的限制，自使用單次分割大劑量以來，預(yù)計(jì)可產(chǎn)生嚴(yán)重的壞死負(fù)荷，有時(shí)可能需要開顱手術(shù)。關(guān)于近距離放射治療，報(bào)告的腦放射性壞死率在25- 50%。有人認(rèn)為近距離放射治療有嚴(yán)重和壞死負(fù)荷程度較高，一項(xiàng)研究報(bào)道，近50%的病人由于臨床病情惡化，增加對(duì)類固醇的依賴，或在植入部位的腫塊占位效應(yīng)，需要開顱手術(shù)。

壞死病灶的活檢是診斷腦放射性壞死的金標(biāo)準(zhǔn)，但花費(fèi)昂貴，有侵襲性，且有抽樣誤差偏倚。此外,對(duì)腦放射性壞死的低估或過高估計(jì)也會(huì)影響腫瘤反應(yīng)及局部控制率的報(bào)告，從而可能會(huì)扭曲臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移瘤和動(dòng)靜脈畸形的腦放射性壞死

腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）顯示較高的腦放射性壞死的發(fā)生率，使用較高劑量的放射治療，36次分割(總的照射劑量≥64.8 Gy)，治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤(LGG)患者，以及54次分割治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGG)，與低劑量放射治療相比，突出總的照射劑量在這方面病理過程發(fā)展中所起的作用。對(duì)29項(xiàng)在新診斷的療高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGG)患者中應(yīng)用立體定向放射外科（SRS）治療的研究的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，合并腦放射性壞死發(fā)生率為6.5 (95% CI 0 -33%)。與SRS治療中同時(shí)使用貝伐單抗治療則似乎不會(huì)增加腦放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)，雖然關(guān)于處理這方面問題的證據(jù)體量是有限的。

近年來，日益明顯的是，腫瘤生物學(xué)和遺傳學(xué)在放射敏感性中，也由此出現(xiàn)腦放射性壞死中起著重要作用。在腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，回顧性研究報(bào)告立體定向放射外科治療的腦放射性壞死發(fā)生率為4.7 - 9.2%，在放射治療劑量范圍在18-30Gy,研究中報(bào)道的使用較高的放射治療劑量會(huì)有較高的壞死發(fā)生率。對(duì)于較大的病變(直徑> 2-3厘米)，腦放性射壞死發(fā)生率已被報(bào)道在，放射治療劑量為8 - 35Gy,腦放射性壞死發(fā)生率為2.9-22.6%。報(bào)道的術(shù)后SRS單次劑量照射與在多中心研究中，術(shù)前SRS或單獨(dú)SRS的比較，有較高的腦放射性壞死發(fā)生率。與單次分割SRS治療相比，多次分割SRS不僅能降低腦放射性壞死發(fā)生率，且已被證明可達(dá)到較高的局部疾病控制率。有癥狀的病變需要活檢，大多數(shù)顯示腦放射性壞死而不是復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移疾病。據(jù)報(bào)道，同時(shí)進(jìn)行全身治療和SRS治療可導(dǎo)致腦放射性壞死率為8%。同時(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療和SRS治療, 薈萃分析發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性腦腫瘤患者中合并的腦放射性壞死發(fā)生率為5.3%。

動(dòng)靜脈畸形的放射治療(AVMs)因?yàn)?/span>病人能活很長(zhǎng)時(shí)間，提供一個(gè)研究放射生物學(xué)的獨(dú)特機(jī)會(huì)，照射的實(shí)體組織非常少，大多數(shù)是與AVM周圍的腦組織的邊緣受照射相關(guān)的效應(yīng)。接受> 10 Gy照射的部分腦體積與的腦放射性壞死的發(fā)生率增加有關(guān)。AVM的研究也顯示腦放射性壞死的發(fā)生率的異質(zhì)性取決于在腦內(nèi)的位置。已報(bào)道的發(fā)生神經(jīng)放射影像學(xué)改變的風(fēng)險(xiǎn)的精算發(fā)生率為31-32%。

病理生理學(xué)

腦放射性壞死始于放射性血管損傷，發(fā)生在照射后的頭24小時(shí)內(nèi)，其次是腦實(shí)質(zhì)損傷。電離輻射在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致單鏈和雙鏈DNA損傷。DNA修復(fù)途徑隨后被激活，導(dǎo)致有不可逆DNA 損傷細(xì)胞的周期性停滯和凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)被輻射損傷，與細(xì)胞膜相互作用，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這引發(fā)了級(jí)聯(lián)事件導(dǎo)致細(xì)胞腫脹壞死，產(chǎn)生活性氧種類增多，并隨之傳播炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞因子和趨化因子。這導(dǎo)致纖維蛋白血小板血栓的形成和纖維蛋白樣壞死。因此,血腦屏障（BBB）破壞發(fā)生并導(dǎo)致腦水腫(圖1)。

除了內(nèi)皮細(xì)胞損傷，放射損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞(neural progenitor)。由此產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和壞死腫瘤碎片形成不容易被清除，加重毛細(xì)血管通透性缺陷，促進(jìn)髓鞘脫失。這些變化是腦放射性壞死的早期延遲階段的特征，可能難以與腫瘤進(jìn)展相鑒別。腦放射性壞死的不可逆延遲期有一系列的特征，從局灶放射性壞死到彌漫性腦白質(zhì)病伴腦萎縮。腦放射性損傷主要見于白質(zhì)。

在腦放射性壞死的發(fā)病機(jī)理中，最近幾年血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的作用和乏氧誘導(dǎo)因子- 1α(HIF-1α)已變得更加明顯。HIF-1α是VEGF的反式激活因子而其上調(diào)會(huì)通過星形膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致VEGF生成增加，引起血管新生。然而,而由這樣的反應(yīng)產(chǎn)生的血管則是脆性和易漏的，會(huì)引起周圍水腫，是腦放射性壞死急性期的特征。在動(dòng)物模型壞死局灶的壞死周圍區(qū)域已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VEGF的增加。HIF-1α也是一個(gè)重要調(diào)節(jié)重要的趨化因子軸介質(zhì)CXCL12-CXCR4，具有HIF-1α抑制作用顯示已經(jīng)緩和動(dòng)物模型中腦放射性壞死的發(fā)展。

圖1放射性壞死的病理生理概況。ROS，活性氧類；VEGF,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；HIF-1,缺氧誘導(dǎo)因子-1α；BBB，血腦屏障

組織病理特征

組織學(xué)上，腦放射性壞死以存在區(qū)域性的嗜酸性壞死伴有區(qū)域性的星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)與異型性神經(jīng)膠質(zhì)增生為特點(diǎn)。此外，纖維蛋白樣血管壞死與鈣化沉積（dystrophic calcification）有關(guān)，也可見代表反應(yīng)性血管變化的血管周圍淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和毛細(xì)血管擴(kuò)張，雖然這一發(fā)現(xiàn)并不特定于腦放射性壞死(圖2)。壞死病變存內(nèi)在少量(in paucity)多形性和分化良好的星形膠質(zhì)細(xì)胞并不罕見，并不表明腫瘤進(jìn)展。相反，存在有絲分裂活躍的腫瘤細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展方面具有優(yōu)勢(shì)。在手術(shù)切除的標(biāo)本中，腦放射性壞死的組織學(xué)特征與腫瘤進(jìn)展并存常是組織學(xué)上的特點(diǎn)，在需要診斷(腦放射壞死或腫瘤進(jìn)展)的一組特征之中具有優(yōu)勢(shì)。目前神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個(gè)主要限制是缺乏假性進(jìn)展的組織病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，而不是真正的腫瘤進(jìn)展。雖然與活檢顯示腫瘤進(jìn)展相比，對(duì)惡性星形細(xì)胞瘤患者的立體定向活檢顯示腦放射性壞死可能與提高生存率有關(guān)，研究證實(shí) 這些發(fā)現(xiàn)是有限的，結(jié)果相互矛盾，進(jìn)一步的研究需要結(jié)合腫瘤的分子特征的詳細(xì)細(xì)節(jié)。

圖2 a有放射治療轉(zhuǎn)移瘤病史的患者的腦組織H&E染色切片。組織顯示出廣泛壞死，包括壞死的血管組織(黑色箭頭)。組織切片中未見轉(zhuǎn)移瘤。b.從接受過手術(shù)切除和放射治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病史的患者獲取的H&E染色切片。組織顯示放射性壞死的組織學(xué)特點(diǎn)，包括壞死的腦實(shí)質(zhì)伴壞死的血管(虛線箭頭)。切片邊緣可見一群巨噬細(xì)胞(黑色箭頭)。識(shí)別出含有奇異的多形性細(xì)胞的殘留膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的區(qū)域(c)，顯示出與治療相關(guān)的變化(箭頭)(d)。

癥狀學(xué)和危險(xiǎn)因素

腫瘤進(jìn)展和腦放射性壞死均有類似的癥狀；然而,這兩方面疾病的管理是完全不同的。腦放射性壞死的癥狀一般較輕微，但取決于病變的位置及大小；病人可能會(huì)出現(xiàn)臨床上的認(rèn)知障礙，癥狀是明顯的，或相反，也可能是溫和的，需要全面的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估有待確定。在病變較大的情況下，腦水腫可以引起顱內(nèi)壓升高的癥狀，嚴(yán)重的病例可導(dǎo)致致命的腦疝。很少見的是,腦放射性壞死可伴有腦出血或突發(fā)癲癇發(fā)作(breakthrough seizures)。

治療相關(guān)危險(xiǎn)因素

累積照射劑量、分割的規(guī)模及日程、治療持續(xù)時(shí)間、治療體積、既往顱腦受照射的病史，以及同步或輔助化療，都是影響發(fā)生腦放射性壞死的重要因素。病灶直徑> 1 cm，是腦放射性壞死的最大危險(xiǎn)因素。已經(jīng)確定放射劑量閾值為50Gy，25次分割，低于這個(gè)閾值，腦放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是最小的.每次分割2Gy,累積劑量為72Gy,風(fēng)險(xiǎn)超過5%。然而,再程放療時(shí)，有報(bào)道累積劑量> 100 Gy是發(fā)生腦放射性壞死的閾值。大分割放射治療已被報(bào)道為是安全的、可耐受的治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的策略，而未推論出會(huì)有腦放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)的增加。使用立體定向放射外科（SRS）治療，腦放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-效應(yīng)的相關(guān)性，照射10Gy的劑量至> 10.5 mL的體積推測(cè)有35%的壞死風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)照射12y的劑量至>10毫升表面積時(shí)，這種風(fēng)險(xiǎn)可上升至50%。一項(xiàng)研究中，使用60Gy的劑量。分35次對(duì)比分30次分割照射，逐步變大的分割規(guī)模也表明患病風(fēng)險(xiǎn)增加。一個(gè)劑量遞增研究報(bào)告放射治療后6個(gè)月的腦放射性壞死的發(fā)病率為5%，12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月后分別增加到8%、9%和11%。對(duì)于腦部再程放療，根據(jù)系統(tǒng)綜述和文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)從最初的放射治療和再程放射之間所經(jīng)過的時(shí)間與腦放射性壞死的發(fā)生率無(wú)相關(guān)性。腦部受照劑量的體積以立方厘米為單位，據(jù)報(bào)道，放射治療劑量范圍為44.5-87.8 Gy，有統(tǒng)計(jì)意義上的發(fā)生腦放射性壞死的顯著性。

以前新輔助治療的附加效果也應(yīng)予以考慮。單獨(dú)接受立體定向放射外科治療的患者有11%的腦放射性壞死發(fā)生率相比，立體定向放射外科治療時(shí)同時(shí)使用BRAF（蘇氨酸蛋白激酶）抑制劑(BRAFi)的患者的腦放射性壞死發(fā)生率為22%。在黑色素瘤患者的腦轉(zhuǎn)移瘤接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPI)和立體定向放射外科（SRS）治療的研究中也發(fā)現(xiàn)，與只接受立體定向放射外科治療的患者相比腦放射性壞死的發(fā)生率較高，總體生存期較長(zhǎng)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療的患者中，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPI)治療的患者相比接受化療和靶向治療的患者，腦放射性壞死放射率較高。與報(bào)道的化療時(shí)代的腦放射性壞死的發(fā)生率相比，隨著使用免疫療法和其他靶向治療的增加，腦放射性壞死的發(fā)生率也會(huì)發(fā)生變化。我們最近證明伽瑪?shù)?/span>立體定向放射外科聯(lián)合貝伐單抗治療局部復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GNM)的安全性;在我們的45例病人的樣本中，中位邊緣劑量為17.0Gy(范圍13-24 Gy),靶體積為 2.2 cm³(范圍0.1-25.2 cm³)，沒有與放射相關(guān)的副反應(yīng)的發(fā)生。然而，還需要進(jìn)一步的研究來評(píng)估伽瑪?shù)?/span>放射外科聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的安全性。

腫瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素

發(fā)生腦放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)因腫瘤位置、組織學(xué)和基因型等情況而異。對(duì)5747處病變的分析中，根據(jù)放射影像學(xué)證據(jù)，15%屬于腦放射性壞死，揭示出在腦放射性壞死與腎和非小細(xì)胞肺腺癌的轉(zhuǎn)移性病變之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的相關(guān)關(guān)系。HER2擴(kuò)增，BRAF V600 突變狀態(tài)和ALK重排都顯現(xiàn)出與腦放射性壞死有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義。這項(xiàng)研究代表了第一個(gè)關(guān)于腫瘤生物學(xué)與腦放射性壞死兩者之間有聯(lián)系的證據(jù)，而且具有潛在的臨床意義。盡管如此，在遺傳基礎(chǔ)上的體內(nèi)研究中，腦放射性壞死較為少見。

O6 -甲基鳥嘌呤- DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)是將烷基組從鳥嘌呤O6位置上除去的酶,且抑制細(xì)胞凋亡。MGMT啟動(dòng)子序列的甲基化抑制了其表達(dá)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而MGMT啟動(dòng)子甲基化和異檸檬酸脫氫酶1 (IDH1)發(fā)生突變，顯示可預(yù)測(cè)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者的假性進(jìn)展(PsP)，在腦放射性壞死的發(fā)生中的這些作用以及其他腫瘤相關(guān)因素尚未得到徹底評(píng)估。

個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)因素

在放射敏感性方面，患者之間存在顯著的差異。支持放射毒性的遺傳基礎(chǔ)的初步證據(jù)源于對(duì)乳腺癌患者的研究，研究中占約90%的發(fā)生放射性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥變異被認(rèn)為潛在的基因差異所造成的。也已有報(bào)道，有增強(qiáng)的染色體放射敏感性的乳腺癌患者的親屬，與沒有表達(dá)放射敏感性增強(qiáng)的的患者親屬相比，有更高的放射敏感性。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者，Fanconi貧血和Bloom綜合征，都是可遺傳的DNA損傷的監(jiān)測(cè)和修復(fù)基因，都具有較高的放射敏感性。導(dǎo)致這些疾病的各種各樣的基因異常提示，放射敏感性是一種涉及多種途徑的多基因特性，其中一些途徑是可遺傳的。識(shí)別遺傳基礎(chǔ)的多種方法已被采用，范圍從候選基因方法對(duì)SNPs（甲核苷酸多態(tài)性）進(jìn)行識(shí)別，所有的SNPs都進(jìn)行拼圖碎片式的識(shí)別，但未能創(chuàng)建處一個(gè)可能與放射敏感性和放射損傷有關(guān)的架構(gòu)。近年來，一種更廣泛的全基因組方法被用于確定SNP，該SNP的映射以確定SNP網(wǎng)絡(luò)與如放射性損傷等表型之間的關(guān)系。

最近一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)在使用X射線和H₂O₂處理的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(U87)中有不同程度的顳葉腦放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)的伴不同的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。最顯著的風(fēng)險(xiǎn)是SNPs影響維持正常功能的纖毛，以及可能發(fā)揮對(duì)輻射損傷的保護(hù)作用的CEP128。誘導(dǎo)CEP128啟動(dòng)子中A>G的改變，產(chǎn)生一個(gè)變異(rs17111237)，損害其啟動(dòng)子活性，導(dǎo)致CEP128被擊倒。這造成更高的U87細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡，并與顳葉輻射損傷風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(危險(xiǎn)比= 1.45，范圍1.26 - -1.66)。這是第一個(gè)涉及輻射損傷易感性基因(Cep128)的研究，提供了關(guān)于輻射誘導(dǎo)腦損傷的潛在機(jī)制研究尚未新的見解。