尼拉帕利治療中國(guó)人群的I期臨床試驗(yàn)的研究目的

吳小華教授：這是一項(xiàng)全國(guó)多中心評(píng)估尼拉帕利在中國(guó)人群中藥代動(dòng)力學(xué)的的Ⅰ期研究，也是PARP抑制劑在中國(guó)人群中開(kāi)展的首個(gè)PK/PD研究。該研究的順利開(kāi)展得益于全國(guó)多中心的通力合作，在此要特別感謝我們的合作伙伴：北大腫瘤醫(yī)院的高雨農(nóng)教授及其團(tuán)隊(duì)、黑龍江省腫瘤醫(yī)院的婁閣教授及其團(tuán)隊(duì)、華西二附院的尹如鐵教授及其團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的一期病房的張劍教授及其團(tuán)隊(duì)，該研究的成功離不開(kāi)他們的支持。

尼拉帕利在中國(guó)人群中藥代動(dòng)力學(xué)特征與既往研究類似，而且安全可控

張劍教授：這項(xiàng)臨床研究將患者按照1:1:1隨機(jī)分配到100mg、200mg、300mg劑量組。最終的PK數(shù)據(jù)顯示尼拉帕利在中國(guó)人群中的藥代動(dòng)力學(xué)特征與高加索人群基本相似。從劑量暴露曲線可見(jiàn)，藥物暴露量隨服用藥物劑量增加而呈線性增大，這為臨床醫(yī)生估算藥物暴露量及調(diào)整藥物劑量提供了便利。另外，在實(shí)際的監(jiān)測(cè)過(guò)程中尼拉帕利的半衰期比其他PARP抑制劑更長(zhǎng)，其半衰期達(dá)到36.4小時(shí)，這為患者每日單次給藥奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)研究數(shù)據(jù)特別是群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，基線體重是尼拉帕利藥物暴露量的一個(gè)重要協(xié)變量，同時(shí)結(jié)合國(guó)外的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)可知，如果患者基線體重小于77公斤或血小板基線小于15萬(wàn)，尼拉帕利的初始劑量應(yīng)降低到200mg/天。除此之外，回顧本次Ⅰ期臨床研究不良事件以及既往的研究數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)降低劑量或嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，尼拉帕利的不良反應(yīng)總體可控。因此，本次的Ⅰ期臨床研究補(bǔ)充了中國(guó)人群的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及安全性數(shù)據(jù)。

PARP抑制劑在腫瘤治療中的價(jià)值和前景

吳小華教授：PARP抑制劑的面世為卵巢癌帶來(lái)了治療策略的巨變。在過(guò)去，卵巢癌的治療模式以手術(shù)、化療、復(fù)發(fā)再化療為主。如今學(xué)術(shù)界提出了維持治療這一新型治療模式，如一線后的維持治療、二線復(fù)發(fā)后的維持治療，另外PARP抑制劑還可用于單藥挽救治療，為卵巢癌患者治療提供了更多的選擇。

近兩年一些研究都顯示了非常好的研究結(jié)果，如SOLO-1研究、SOLO-2研究、尼拉帕利的NOVA研究、及針對(duì)中國(guó)人群的NORA研究和PRIME研究。NORA研究是分析尼拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)的中國(guó)卵巢癌患者維持治療的Ⅲ期臨床研究。NORA研究納入了所有鉑敏感復(fù)發(fā)的高級(jí)別漿液性卵巢癌患者，且大部分患者起始劑量調(diào)整為200mg。可喜的是，NORA研究在2019年2月已完成全部入組，期待其研究結(jié)果的公布。

PRIME研究是在中國(guó)進(jìn)行的卵巢癌一線維持治療研究，其與在歐美進(jìn)行的PRIMA研究類似，均針對(duì)所有上皮性卵巢癌的一線維持治療，無(wú)論gBRCA狀態(tài)。我們非常期待尼拉帕利能為卵巢癌的一線/二線治療帶來(lái)獲益，我預(yù)測(cè)這些研究將是陽(yáng)性的結(jié)果。

張劍教授：正如吳小華教授所說(shuō)，在現(xiàn)行的PARP抑制劑中，尼拉帕利已積累了相當(dāng)多的臨床數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)，包括一線維持治療、二線維持治療、以及正在開(kāi)展的Ⅲ期維持治療相關(guān)的臨床研究。同時(shí)再次恭喜吳教授團(tuán)隊(duì)牽頭的Ⅲ期研究順利開(kāi)展，非常期待未來(lái)陽(yáng)性結(jié)果的公布。

如今，以尼拉帕利為代表的PARP抑制劑維持治療的理念已越來(lái)越深入人心。正如之前在乳腺癌、肺癌中稱之為早二線治療即維持治療，維持治療很有可能提高患者的生活質(zhì)量或延長(zhǎng)首次PFS。尼拉帕利既往的研究數(shù)據(jù)顯示，不僅gBRCA突變陽(yáng)性的患者能從中獲益，對(duì)于非gBRCA突變陽(yáng)性的鉑類敏感的患者也能獲得陽(yáng)性結(jié)果，因此我們也非常期待中國(guó)人群數(shù)據(jù)能夠進(jìn)一步驗(yàn)證這一研究結(jié)果。

研究結(jié)果

中國(guó)卵巢癌患者在100mg, 200mg, 300mg劑量下的藥物暴露量與高加索人群基本相似，呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，方便臨床醫(yī)生調(diào)整藥物劑量時(shí)估算藥物暴露量。且藥物平均半衰期T1/2長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)，為患者一天服藥一次提供了可能，有望提高患者依從性。

群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，人種差異對(duì)尼拉帕利的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)幾乎無(wú)影響，而患者基線體重是影響尼拉帕利藥代動(dòng)力學(xué)的一個(gè)協(xié)變量，提示患者的起始治療劑量可能需要根據(jù)患者體重進(jìn)行個(gè)性化的調(diào)整。