ASCO指南：胰腺癌術(shù)后輔助治療首選mFOLFIRINOX

近日ASCO臨床實踐指南更新對潛在可治愈胰腺癌（PDAC）術(shù)后輔助治療進行了更新，推薦一線首選mFOLFIRINOX輔助化療。該更新發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》。

對于胰腺癌原發(fā)腫瘤行R0或R1切除的患者，尋找合適的輔助治療方案一直以來都是研究者關(guān)注的重點問題。ASCO最新的指南更新認為，所有術(shù)前未接受治療的可切除胰腺癌患者，在無藥物或手術(shù)相關(guān)禁忌的情況下，應(yīng)給予6個月的輔助化療。

同時在不考慮毒性及耐受性的情況下建議使用PRODIGE 24/CCTG PA.6試驗中的改良方案（mFOLFIRINOX）：奧沙利鉑85 mg/m²，亞葉酸鈣400 mg/m²，伊立替康150 mg/m² d1, 5氟尿嘧啶 2.4 g/m²、46小時/14天 ，共12周期。

備選方案為：吉西他濱和卡培他濱聯(lián)合治療、吉西他濱單藥治療或氟尿嘧啶加葉酸治療。（證據(jù)質(zhì)量：高；推薦強度：強）（表1）

表1. ASCO對于胰腺癌術(shù)后輔助化療的指南更新

該更新的數(shù)據(jù)來源PRODIGE 24/CCTG PA.6是一項III期、多中心、隨機的臨床試驗，對比FOLFIRINOX與吉西他濱單藥用于胰腺癌術(shù)后輔助治療。

經(jīng)病理證實為胰腺導(dǎo)管腺癌的患者（R0或R1）在切除后3-12周內(nèi)隨機分組為 mFOLFIRINOX與吉西他濱單藥組，主要觀察終點為無復(fù)發(fā)生存期（RFS）。聯(lián)合組66.4%患者完成既定輔助化療方案，單藥組為79%。

在總體493名患者中，吉西他濱組的中位RFS為12.8個月(95% CI 11.7-15.2)，而mFOLFIRINOX組的中位RFS為21.6個月(95% CI 17.7-27.6)(HR 0.58)。吉西他濱組中位總生存期（OS）為35.0個月 (95% CI 28.7-43.9)，而聯(lián)合組中位OS則高達54.4個月 (95% CI 41.8-未達到) (HR 0.64)。在吉西他濱組和mFOLFIRINOX組中分別有52.9%和75.9%的患者出現(xiàn)3到4級不良事件。

HAIC聯(lián)合全身化療，不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療趨勢？

來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的學(xué)者回顧了目前已發(fā)表的關(guān)于HAIC用于初治不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（IU-CRLM）的研究，發(fā)現(xiàn)HAIC聯(lián)合全身化療相比單獨應(yīng)用化療和或靶向治療可改善IU-CRLM患者的OS及腫瘤反應(yīng)率，并且具有可控的安全性。同時2項前瞻性研究正在招募中。該文章發(fā)表在《JAMA Surgery》。

在90年代發(fā)表的前瞻性試驗中，HAIC單獨使用與全身化療相比未能改善OS。同時有meta分析顯示證據(jù)不支持以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的HAIC作為一線治療單獨用于無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，但該研究存在較多局限性。

隨后一項對比HAIC與全身化療（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）的隨機對照試驗CALGB 9481結(jié)果顯示：HIAC氟脲嘧啶(68例)與全身性氟尿嘧啶 (67例)相比OS明顯延長（24.4 vs 20個月，p= 0.003）。

盡管這項試驗的結(jié)果引起了關(guān)于單純HAIC在IU-CRLM患者中的廣泛討論，但大多數(shù)機構(gòu)已經(jīng)放棄單純HAIC，而是采用與全身化療相結(jié)合的治療方式。

▍聯(lián)合HAIC和全身化療可改善IU-CRLM患者療效

2006年意大利一項小型隨機臨床試驗結(jié)果顯示，在IU-CRLM患者中，與單純應(yīng)用氟尿嘧啶HAIC相比，HAIC+全身化療（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）顯著提高OS(中位OS：20個月 vs 14個月)。

隨著近些年來奧沙利鉑、伊立替康的廣泛應(yīng)用，臨床試驗進入了新的階段，更加關(guān)注HAIC與全身治療組合的安全性和有效性。2014年一項我國研究報道了氟尿嘧啶HAIC與m-FOLFOX6全身化療聯(lián)合應(yīng)用于35例患者，無肝外病灶患者的反應(yīng)率為69%，中位PFS為8個月，OS為25個月。（表2）

 表2. 聯(lián)合HAIC與全身化療用于IU-CRLM的治療

當(dāng)IU-CRLM患者各線全身治療均失敗后，HAIC仍可達到挽救性控制肝臟病灶發(fā)展的效果。MSKCC (2003-2014)的病例報道中，110例各線全身治療失敗的患者，氟尿嘧啶HAIC+支持治療仍有35%的反應(yīng)率。

雖然在IU-CRLM中，還沒有隨機證據(jù)比較氟尿嘧啶HAIC+化療與單獨全身化療的療效，但有回顧性分析表明，在全身化療中加入氟尿嘧啶HAIC與可改善總生存期(32.8 vs 15.3個月，p<>

與此同時，非氟尿嘧啶（如奧沙利鉑、伊立替康）HAIC聯(lián)合全身化療的療效也在幾項早期的究研中得到證實。

▍HAIC相關(guān)并發(fā)癥和毒副作用

Allen等報道了從1986-2001年在MSKCC接受HAIC治療的544例患者的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)總的并發(fā)癥發(fā)生率為22%(動脈血栓形成6%，肝外灌注3%，肝臟灌注不全2%和出血2%)，多數(shù)并發(fā)癥可以得到良好處理，而且隨著手術(shù)經(jīng)驗的增加并發(fā)癥得到改善。

2012年有綜述對4580例HAIC相關(guān)毒性反應(yīng)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，胃腸道癥狀占22%，肝毒性反應(yīng)占19%，骨髓抑制占8%，其中膽道硬化與HAIC密切相關(guān)。同樣是MSKCC的475位氟尿嘧啶HAIC患者，4.6%因膽管硬化需要行支架置入，但膽道硬化并未影響患者OS。

作者指出，控制肝臟病灶，將不可切除轉(zhuǎn)化為可切除對于IU-CRLM患者來說尤其重要，部分前瞻性、回顧性研究證實了聯(lián)合HAIC與全身化療的效果，但該治療的制定仍有賴于多學(xué)科綜合治療。目前正在進行的兩項II期及III期研究對比HAIC聯(lián)合全身化療及單獨化療的研究正在招募中，有望進一步為聯(lián)合用藥的應(yīng)用增添循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌：納武利尤單抗療效初顯

順鉑+吉西他濱化療是治療晚期膽道癌的一線治療方案，但其生存獲益已達到極限，亟需新的治療選擇，同時目前尚無統(tǒng)一的二線治療方案。近期來自日本的研究者進行了一項I期臨床研究，發(fā)現(xiàn)免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗單藥或聯(lián)合順鉑+吉西他濱化療，均顯示出了可控的安全性以及一定的臨床效果。結(jié)果發(fā)表在《Lancet Gastroenterol Hepatol》。

這項多中心、開放的I期研究在日本的四個癌癥中心進行。入組患者年齡為20-79歲，均為不可切除或復(fù)發(fā)性膽道腺癌患者(包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌、壺腹癌)。主要研究目的是評估藥物耐受性和安全性。

對吉西他濱為主的治療方案耐藥或不能耐受的患者接受納武利尤單抗 (每2周240 mg) 治療（單藥組）。尚未接受化療的患者接受納武利尤單抗(每2周240 mg)+順鉑(25 mg/m²)+吉西他濱(1000 mg/m²)化療(聯(lián)合組)。

結(jié)果顯示，單藥組與聯(lián)合組各納入39名患者。在單藥組中，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是食欲下降[5例(17%)]、不適[4例(13%)]和瘙癢[4例(13%)]。3例(10%)患者出現(xiàn)4級TRAE(皮疹、黃斑丘疹、淀粉酶升高)，1名(3%)患者嚴重TRAE(胸膜炎)。

在聯(lián)合治療組中，最常見的3-4級TRAE為中性粒細胞減少[23例(77%)]、血小板降低[15例(50%])。6名(20%)患者出現(xiàn)嚴重TRAE(血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、過敏、食欲下降、發(fā)熱、心肌炎)（表3）。

表3. 單藥組與聯(lián)合組TRAE的對比

在單藥組中，中位OS為5.2個月，中位PFS為1.4個月，30例患者中有1例出現(xiàn)客觀緩解。在聯(lián)合組中，中位OS為15.4個月，中位PFS為4.2個月，30例患者中有11例出現(xiàn)有客觀緩解（圖1）。

圖1. 單藥組與聯(lián)合組的OS、PFS曲線

作者認為，納武利尤單抗在不可切除或復(fù)發(fā)性膽道癌患者中具有可控的安全性和一定的臨床療效。該研究對納武利尤單抗治療晚期膽道癌的進行了初步的評估，同時為今后更大規(guī)模的隨機研究提供了證據(jù)支持。

參考文獻

[1]Khorana, A.A., et al., Potentially Curable Pancreatic Adenocarcinoma: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol, 2019: p. JCO1900946.

[2]Datta, J., et al., Role of Hepatic Artery Infusion Chemotherapy in Treatment of Initially Unresectable Colorectal Liver Metastases: A Review. JAMA Surg, 2019.

[3]Ueno, M., et al., Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 1 study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道