原文作者：Margaret E. Rice

多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)分子，參與包括動機(jī)、運(yùn)動、認(rèn)知和獎賞驅(qū)動型學(xué)習(xí)在內(nèi)的多條腦內(nèi)神經(jīng)通路。加利福尼亞大學(xué)神經(jīng)科學(xué)的Mohebi等人探索的主題正是多巴胺影響這種種行為的背后具體機(jī)制。其團(tuán)隊(duì)此次發(fā)表在《自然》上的研究主要關(guān)注的是，實(shí)現(xiàn)不同行為功能時(shí)，大鼠腦內(nèi)多巴胺的釋放究竟是如何調(diào)控的（Mohebi, A. et al. Nature 570, 65–70 (2019)）。

多巴胺由中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）和黑質(zhì)致密區(qū)的神經(jīng)元分泌。這些神經(jīng)元長長的軸突延伸到大腦其他區(qū)域，包括伏隔核、背側(cè)紋狀體和前額葉皮層。在這些區(qū)域內(nèi)，多巴胺分泌神經(jīng)元的神經(jīng)軸突形成廣泛分支。教科書中是這樣描述多巴胺信號傳導(dǎo)的—— 中腦產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元被激活后產(chǎn)生電信號，這些信號沿著神經(jīng)元軸突傳播到靶區(qū)域，在那里引起軸突分支覆蓋范圍內(nèi)的多巴胺釋放。這一概念是目前解釋獎賞驅(qū)動型學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)：意外的獎賞導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元活動增加，靶區(qū)域內(nèi)多巴胺釋放增加，進(jìn)而促進(jìn)學(xué)習(xí)行為。

但實(shí)際上靶區(qū)域內(nèi)多巴胺的釋放遠(yuǎn)比教科書中描述的更為復(fù)雜。例如，多巴胺的釋放會受局部其他神經(jīng)遞質(zhì)和分子的調(diào)控。此外，既往動物實(shí)驗(yàn)曾采取成像方法監(jiān)測多巴胺神經(jīng)元活動及微電極法評估多巴胺釋放，研究表明在伏隔核內(nèi)，意外的獎賞確實(shí)可以引起多巴胺神經(jīng)元軸突分支活動及多巴胺釋放增加。但在鄰近的背側(cè)紋狀體內(nèi)卻沒有類似的現(xiàn)象，這意味著所謂多巴胺釋放信號或許并非是普遍的。

除了依賴獎賞的多巴胺釋放增加外，當(dāng)大鼠在靠近獎賞位置但尚未獲得獎賞的時(shí)候，其伏隔核內(nèi)的多巴胺釋放緩慢上揚(yáng)。在這一過程中釋放的多巴胺總量能夠提示預(yù)期獎賞的價(jià)值，刺激大鼠為獲取獎賞付出更多努力。

過去大部分研究動機(jī)行為中多巴胺釋放的研究并不限制動物的活動，但是由于技術(shù)限制，記錄多巴胺神經(jīng)元活動的實(shí)驗(yàn)必須將實(shí)驗(yàn)動物的頭固定在特定位置。Mohebi團(tuán)隊(duì)的研究亮點(diǎn)在于記錄了自由活動的大鼠的神經(jīng)元活動和多巴胺釋放，盡管這兩項(xiàng)監(jiān)測并非在同一群動物中實(shí)現(xiàn)。

研究人員給研究動物布置的是一項(xiàng)“賭博機(jī)任務(wù)”（bandit task）。實(shí)驗(yàn)裝置含有多個(gè)端口（圖1），大鼠可以將鼻子伸入這些端口內(nèi)。在任務(wù)開始時(shí)，中間端口內(nèi)會亮燈，引導(dǎo)大鼠將鼻子伸進(jìn)去，然后保持該動作直至出現(xiàn)另一個(gè)聲音提示，讓大鼠將鼻子伸進(jìn)旁邊的任意一個(gè)端口，伸入特定端口的時(shí)候，大鼠可以從單獨(dú)的食物端口內(nèi)獲得食物獎賞。通過這樣一個(gè)過程，實(shí)驗(yàn)動物能夠?qū)⑻囟ǘ丝谂c食物獎賞的高可能性關(guān)聯(lián)起來。

Mohebi等人觀察到，當(dāng)獎賞概率增加時(shí)，動物的反應(yīng)速度也會加快，即當(dāng)出現(xiàn)光照提示后，大鼠開始任務(wù)（將鼻子伸進(jìn)中間端口）所需的時(shí)間更短。反應(yīng)速度加快意味著動物更有動力參與任務(wù)。研究人員使用微透析技術(shù)測定大腦中多巴胺的細(xì)胞外濃度，發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)多巴胺濃度的升高模式與任務(wù)期間獎賞的可及性有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)多巴胺濃度增加呈區(qū)域性差異，伏隔核核心區(qū)域多巴胺濃度增加，但鄰近的伏隔核殼及背側(cè)紋狀體中卻未有類似發(fā)現(xiàn)。腹側(cè)前邊緣皮質(zhì)內(nèi)的多巴胺濃度出現(xiàn)增加，但前額葉皮質(zhì)其他區(qū)域的多巴胺濃度卻沒有觀察到增加。這些結(jié)果表明，面對獎賞或可能獲得獎賞的提示，大腦內(nèi)所有多巴胺神經(jīng)元覆蓋的區(qū)域的多巴胺通路將被普遍激活，多巴胺水平將普遍升高這一目前的主流觀點(diǎn)并不一定正確。

大鼠大腦內(nèi)出現(xiàn)多巴胺釋放增加的區(qū)域與人類的伏隔核及腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)相對應(yīng)。人腦成像研究發(fā)現(xiàn)，在決策任務(wù)中，這兩個(gè)區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)元活動變化主要與受試個(gè)體對獎賞的主觀價(jià)值評估有關(guān)。這表明Mohebi及其同事的發(fā)現(xiàn)可能在不同物種中是普遍存在的。

但研究人員發(fā)現(xiàn)大鼠VTA中的神經(jīng)元活動與獲得獎賞的概率上升并無關(guān)聯(lián)，這表明動機(jī)相關(guān)的多巴胺釋放與多巴胺神經(jīng)元的激活之間并不存在必然的聯(lián)系。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，研究人員使用了快速成像的方法對大鼠伏隔核中多巴胺的釋放進(jìn)行了檢測，這種快速方法能夠在亞秒時(shí)間尺度，而不是微透析所能實(shí)現(xiàn)的分鐘尺度上進(jìn)行檢測。

正如預(yù)期的那樣，作者發(fā)現(xiàn)可能獲得獎賞的提示以及獎賞本身與VTA中多巴胺神經(jīng)元活動增加有關(guān)（圖1）。這些獎賞提示還與伏隔核（本研究中檢測多巴胺釋放的唯一區(qū)域）中多巴胺釋放增加相關(guān)，而多巴胺濃度增高是影響未來行為的重要學(xué)習(xí)信號。

隨著獎賞獲得概率的增加，當(dāng)大鼠接近中間端口或食物端口時(shí)大腦內(nèi)細(xì)胞外多巴胺水平逐漸上升，這與先前提出的多巴胺驅(qū)動動機(jī)理論是一致的。但此時(shí)VTA中多巴胺神經(jīng)元的活動卻沒有增加（圖1）。在多巴胺神經(jīng)元活動無增加的情況下出現(xiàn)多巴胺釋放增加，進(jìn)一步佐證了研究人員提出的模型，即多巴胺神經(jīng)元活動和多巴胺釋放是可分離的。這些數(shù)據(jù)表明或存在與多巴胺神經(jīng)元活動無關(guān)的局部調(diào)節(jié)機(jī)制影響多巴胺釋放。研究紋狀體中神經(jīng)元和神經(jīng)回路的研究人員對這類局部調(diào)節(jié)作用較為熟悉。

Mohebi及其同事的研究也留下了需要進(jìn)一步解答的問題——究竟是伏隔核中的哪些局部因素引起了多巴胺釋放的緩慢增加，或者換句話說，究竟是什么激發(fā)了動機(jī)。其中一種可能是被稱作膽堿能中間神經(jīng)元的細(xì)胞所釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。當(dāng)然，如果這一假設(shè)被證實(shí)，那么關(guān)鍵問題就變成到底是大腦的哪些部分在向這些神經(jīng)元傳遞所謂“動機(jī)”的信號。Mohebi團(tuán)隊(duì)的研究報(bào)告稱，在大鼠伸鼻前，VTA中部分非多巴胺神經(jīng)元的活動有所增加。也許就是這些神經(jīng)元活動促進(jìn)了多巴胺釋放，這很可能成為未來的研究方向之一。

Mohebi團(tuán)隊(duì)的研究再次驗(yàn)證了教科書上的觀點(diǎn)，即多巴胺神經(jīng)元活動增加伴隨著多巴胺釋放——盡管并非在所有靶區(qū)域都是如此。另外，在多巴胺神經(jīng)元活動不增加的情況下仍出現(xiàn)多巴胺釋放的這一意外發(fā)現(xiàn)，將人們對于大腦中的多巴胺信號傳導(dǎo)的理解推向了新的深度。和多巴胺釋放增加一樣，這一發(fā)現(xiàn)必將為未來開展更進(jìn)一步的研究提供“動機(jī)”。

原文以Closing in on what motivates motivation為標(biāo)題

發(fā)布在2019年5月22日《自然》新聞與觀點(diǎn)上

?

Nature|doi:10.1038/d41586-019-01589-6