前列腺癌治療又有哪些新進(jìn)展？

一

轉(zhuǎn)移性前列腺癌一線治療：

卡巴他賽優(yōu)于阿比特龍或恩雜魯胺

一項(xiàng)比較預(yù)后不良轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療的臨床II期研究結(jié)果表明，卡巴他賽（CAB）一線治療的臨床獲益率高于阿比特龍（ABI）或恩雜魯胺（ENZ）。而循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）升高以及AR、TP53基因突變與不良生存預(yù)后相關(guān)。（摘要號(hào)5003）

這是一項(xiàng)隨機(jī)性、前瞻性臨床II期研究。預(yù)后不良轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者隨機(jī)接受CAB治療（A組：45例）或雄激素受體（AR）靶向治療（B組：50例，由研究者選擇ABI或ENZ），在疾病進(jìn)展時(shí)交叉。

主要研究目的是對(duì)比臨床獲益率（CBR），包括前列腺特異性抗原（PSA）下降≥50%（PSA50），客觀緩解率（OR）或疾病穩(wěn)定（SD）≥12周。同時(shí)，對(duì)血漿進(jìn)行連續(xù)取樣并監(jiān)測(cè)ctDNA的變化。

研究結(jié)果顯示，基線ctDNA分?jǐn)?shù)>15%（中位數(shù)）與較短的無進(jìn)展生存期（PFS）有關(guān)（中位PFS：2.8個(gè)月 vs 8.4個(gè)月，HR 2.54，P<0.001）, 也和較短的總生存期（os）相關(guān)（中位os：14.0個(gè)月vs="" 38.7個(gè)月，hr="" 2.64，p="">

在53%、45%、31%、23%和21%的患者ctDNA中分別檢測(cè)到AR、TP53、PI3K通路、RB1和DNA修復(fù)相關(guān)突變。較短的PFS和OS與AR表達(dá)增加有關(guān)（HR分別為2.57和3.59）也和TP53缺陷相關(guān)（HR分別為2.62和3.33）。

同時(shí)有TP53和RB1缺陷的患者的PFS/OS相比僅有TP53缺陷的患者差。6%的患者檢測(cè)到可能會(huì)破壞配體結(jié)合域的AR重排，這部分患者具有較短的PFS（HR 2.60），和較短的OS（HR 2.27）。

二

Toparp-B研究：PARP抑制劑能夠有效治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌

Toparp-b研究的臨床II期研究結(jié)果表明，對(duì)于既往經(jīng)過多次治療且伴有DNA損傷修復(fù)（DDR）基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC），PARP抑制劑奧拉帕利具有抗腫瘤活性，其中以BRCA 1/2基因突變的患者最敏感。（摘要號(hào) 5005）

研究者對(duì)接受≥1次紫杉類化療后發(fā)生進(jìn)展的mCRPC患者進(jìn)行腫瘤活檢以及基因測(cè)序，檢測(cè)DDR基因的改變?；颊甙?:1隨機(jī)分至奧拉帕利400mg組或300mg組，排除兩組緩解率（RR）≤30%的患者。

研究結(jié)果顯示，98名患者（中位年齡67.6歲）被隨機(jī)分組，其中92名患者接受治療。所有患者接受雄激素剝奪治療（ADT）進(jìn)展，其中99%為多西他賽治療后，90%為阿比特龍/恩雜魯胺治療后，38%為卡巴他賽治療后。

奧拉帕利400mg組的總RR為54%，300 mg組的總RR為37%。中位隨訪期為17.6個(gè)月，總的中位PFS為5.4個(gè)月。

對(duì)不同基因突變亞組的RR進(jìn)行分析顯示：BRCA1/2亞組為80%（24/30；中位PFS 8.1個(gè)月）；PALB2亞組為57%（4/7；中位PFS 5.3個(gè)月）；ATM亞組為37%（7/19；中位PFS 6.1個(gè)月）；CDK12亞組為25%（5/20；中位PFS 2.9個(gè)月）；其他基因（ATRX、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCF、FANCG、FANCI、FANCM、RAD50、WRN）亞組為20%（4/20；中位PFS 2.8個(gè)月）。

在BRCA1/2（22/30；73%）和PALB2（4/6；67%）亞組中PSA下降50%的患者比例最高。

三

TITAN研究：阿帕魯胺聯(lián)合治療顯著改善mCSPC預(yù)后

TITAN研究顯示，阿帕魯胺（Apalutamide，APA）+ADT治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性（mCSPC）患者，可顯著改善患者影像學(xué)無進(jìn)展生存期（rPFS）和OS，且耐受良好。（摘要號(hào)：5006）

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究，mCSPC患者不論疾病嚴(yán)重程度按1:1隨機(jī)接受APA+ADT或安慰劑+ADT，28天為一個(gè)周期。主要終點(diǎn)：rPFS和OS。

研究結(jié)果顯示：中位隨訪22.6個(gè)月時(shí)， APA組（n=525）66%的患者和安慰劑組（n=527）46%的患者仍在繼續(xù)治療中。APA組rPFS（HR 0.48；P<>

APA組OS（HR 0.67；P=0.0053）顯著改善，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低33%。APA組和安慰劑組均未達(dá)到中位OS。

此外，APA顯著改善了使用細(xì)胞毒藥化療的開始時(shí)間（HR 0.39；P<0.0001）。兩組3 級(jí)不良事件（apa組42%="" vs="">

四

mCRPC：PI3K/MTOR通路抑制劑聯(lián)合治療初顯身手

一項(xiàng)關(guān)于PI3K/MTOR通路抑制劑Ly3023414聯(lián)合恩雜魯胺用于阿比特龍治療后進(jìn)展的mCRPC的研究表明，該聯(lián)合方案安全性良好，且能夠延長患者rPFS，在AR-V7陰性的患者中最為顯著。（摘要編號(hào)5009）

這是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、隨機(jī)的臨床1b/2 期的臨床研究。在1b期研究中，患者在開始聯(lián)合方案治療前先接受Ly3023414（200mg，bid）一周。在2期研究中，患者按照1:1隨機(jī)接受恩雜魯胺（160mg/d）+安慰劑或Ly3023414（200mg，bid），每28天一個(gè)周期。主要研究終點(diǎn)為按照PCWG2標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的PFS（血清學(xué)、影像學(xué)或死亡）。

1b期研究結(jié)果顯示，Ly3023414+恩雜魯胺聯(lián)合治療是可耐受的，在13例入選的患者中觀察到1例劑量限制性毒性。平均Ly3023414暴露保持在有效范圍內(nèi)，盡管與恩雜魯胺聯(lián)用后下降了30%。

II期研究共納入129例患者，隨機(jī)分至Ly3023414+恩雜魯胺組（n=65）或安慰劑+恩雜魯胺組（n=64）。兩組中位PFS分別為3.7個(gè)月個(gè)2.9個(gè)月（HR 0.66；P=0.0208）。

五

KEYNOTE-365：免疫聯(lián)合治療mCRPC緩解持久

KEYNOTE-365最新研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗+恩雜魯胺在經(jīng)阿比特龍治療后的mCRPC中展現(xiàn)出了持久緩解，且安全性可耐受。（摘要號(hào)5010）

KEYNOTE-365是一項(xiàng)1b/2期臨床隊(duì)列研究，納入阿比特龍治療失敗或無法耐受≥4周阿比特龍治療mCRPC患者，患者之前未接受過化療，在篩查前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生PSA或影像學(xué)進(jìn)展。

患者接受帕博利珠單抗（200mg IV Q3W）+口服恩雜魯胺（160mg/d）。主要終點(diǎn)是安全性和PSA緩解率（PSA下降 ≥50%）。

研究結(jié)果顯示，共有69例患者接受了治療。中位數(shù)隨訪時(shí)間為9個(gè)月。有效性詳見表1。

表1 有效性結(jié)果

63例（91%）患者發(fā)生治療相關(guān)不良事件，其中最常見的為疲勞（30%）、皮疹（23%）和惡心（22%）。28例（41%） 發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良事件，最常見的是皮疹（10%）。沒有發(fā)生治療相關(guān)不良事件造成的死亡。

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