一、肺功能改善的意義

肺功能與慢阻肺患者的臨床癥狀、急性加重風(fēng)險(xiǎn)、整體生活質(zhì)量及病死率密切相關(guān)，早診、早治可保護(hù)肺功能，延緩其衰退速度，患者可明顯獲益。

文獻(xiàn)報(bào)道，F(xiàn)EV₁下降與咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困難等癥狀及其加重明顯相關(guān)^[2,3,4,5,6]。FEV₁占預(yù)計(jì)值%與慢阻肺評估測試（COPD Assessment Test，CAT）量表和改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問卷（modified british medical research council，mMRC）評分呈負(fù)相關(guān)^[4]?；贓CLIPSE研究人群的慢阻肺進(jìn)展模型顯示，F(xiàn)EV₁改善可降低中重度患者急性加重的發(fā)生率，F(xiàn)EV₁占預(yù)計(jì)值%每增加1%，中度急性加重風(fēng)險(xiǎn)降低1.1%，重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)降低3%^[3]，而且，F(xiàn)EV₁谷值較基線的改善程度越大，患者短暫呼吸困難指數(shù)（transition dyspnea index, TDI）和圣·喬治呼吸問卷（St. George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ）評分改善也越明顯^[7]。

肺功能對慢阻肺患者生存期預(yù)測也有一定價(jià)值。一項(xiàng)針對老齡人群的多中心研究結(jié)果顯示，F(xiàn)EV₁占預(yù)計(jì)值%與慢阻肺患者5、10和15年的病死率呈負(fù)相關(guān)^[8]。西班牙一項(xiàng)長達(dá)10~15年的隨訪結(jié)果顯示，慢阻肺患者的FEV₁越低，生存期越短；患者FEV₁占預(yù)計(jì)值%≤35%的死亡風(fēng)險(xiǎn)是FEV₁占預(yù)計(jì)值%≥70%人群的6倍^[9]。

慢阻肺早期的肺功能尚有一定的可逆性，故治療越早，氣道可恢復(fù)的程度越大，因此應(yīng)提倡治療前移^[10]。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對照研究中，我國學(xué)者給予841例肺功能Ⅰ和Ⅱ級輕中度慢阻肺患者噻托溴銨或安慰劑治療并隨訪2年，發(fā)現(xiàn)噻托溴銨治療組FEV₁顯著高于安慰劑組（用藥后FEV₁差異為71~133 ml），F(xiàn)EV₁年下降速率由（51±6）ml/年減少至（29±5）ml/年，提示早期治療可以延緩肺功能的下降速度^[11]。

二、不同治療藥物改善慢阻肺患者肺功能的效果

慢阻肺藥物治療的目標(biāo)是減輕癥狀、減少急性加重發(fā)生、降低疾病的嚴(yán)重程度、增加運(yùn)動(dòng)耐力、提高患者的整體健康狀態(tài)^[12]。吸入性支氣管舒張劑是慢阻肺癥狀管理的核心藥物。目前慢阻肺的治療藥物主要分為短效M-受體阻斷劑（short-acting anti-muscarinic antagonist, SAMA）或β₂-受體激動(dòng)劑（short-acting beta2-agonist, SABA）、LAMA或LABA及他們之間的組合藥物SAMA/SABA、LAMA/LABA、ICS/LABA或LAMA/LABA/ICS三聯(lián)制劑等，不同藥物改善肺功能的效果不同。

（一）單藥治療

因?yàn)镾AMA和SABA療效維持時(shí)間短（一般<12 h），除用于偶爾出現(xiàn)呼吸困難的慢阻肺患者或緩解即時(shí)癥狀和急救外，慢阻肺創(chuàng)議（GOLD）中一般推薦使用長效LAMA或LABA^[12]。SABA與SAMA改善肺功能的作用差異不明顯^[13]。LAMA與LABA比較，LAMA減少急性加重和改善FEV₁的效果優(yōu)于LABA^[14]，因此臨床上使用的長效支氣管舒張劑多為LAMA。

在一項(xiàng)納入24項(xiàng)研究（21 311例患者）的薈萃分析中，研究者們比較了不同LAMA在改善肺功能方面的差異。結(jié)果顯示所有LAMA的療效均優(yōu)于安慰劑，在用藥12周時(shí)，對FEV₁谷值與基線值改善最大的是烏美溴銨^[15]。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對照研究中，烏美溴銨與噻托溴銨比較可顯著改善肺功能[治療第85天患者FEV₁谷值較基線的變化分別為154和95 ml，差異為59 ml，95%CI為29~88，P<0.001]^[16]。這一結(jié)果在另一項(xiàng)更大型（74項(xiàng)研究，74 832例患者）的薈萃分析中得到了印證^[17]，但目前我國LAMA類藥物中僅有噻托溴銨上市。

（二）LAMA/LABA和ICS/LABA等雙聯(lián)制劑

GOLD中指出，聯(lián)合使用不同作用機(jī)制和作用時(shí)間的支氣管舒張劑，與單一支氣管舒張劑藥量相比，可以增加支氣管舒張程度并降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^[12]。LAMA/LABA或ICS/LABA協(xié)同較單藥改善肺功能的效果更好^[12]。一項(xiàng)對3項(xiàng)研究的匯總分析結(jié)果顯示，初始治療人群（mMRC≥2）在治療第169天時(shí)，LAMA/LABA（烏美溴銨/維蘭特羅）與噻托溴銨比較可更大程度改善FEV₁（252 ml，107 ml，差異為146 ml，95%CI為102~189，P<0.001）^[18]。烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨維持治療相比，患者呼吸困難癥狀得到顯著改善（TDI較基線改善≥1）的幾率是噻托溴銨的1.78倍^[19]。在SHINE研究中，格隆溴銨/茚達(dá)特羅與噻托溴銨、格隆溴銨、茚達(dá)特羅單藥和安慰劑比較可明顯改善中重度慢阻肺患者的肺功能，治療26周后，F(xiàn)EV₁谷值與基線值的差異格隆溴銨/茚達(dá)特羅組較噻托溴銨提升了80 ml（P<0.001）^[20]。在Tonado研究中^[21]，對于中度至極重度慢阻肺患者，無論是否使用過ICS，噻托溴銨/奧達(dá)特羅與噻托溴銨單藥比較可有效改善肺功能；治療第24周時(shí)，2項(xiàng)重復(fù)性研究中噻托溴銨/奧達(dá)特羅與噻托溴銨治療組的FEV₁谷值與基線值的差異分別為71 ml（95%CI為47~94）和50 ml（95%CI為24~75），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。這些研究結(jié)果均表明LAMA/LABA與單藥和安慰劑相比，改善肺功能的作用更明顯。GOLD中指出，癥狀較重患者的起始治療可選擇LAMA/LABA，對癥狀改善不理想的患者LAMA/LABA是改善癥狀的核心藥物^[12]；而對于血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高或合并支氣管哮喘的慢阻肺患者，ICS/LABA可以考慮作為起始治療或隨訪用藥^[12]。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了99項(xiàng)研究，包含了約10萬例慢阻肺患者，結(jié)果顯示雙聯(lián)療法比LAMA或LABA單藥治療患者的癥狀改善更明顯；在FEV₁改善方面，LAMA/LABA療效更為明顯^[22]。最近Aziz等^[17]在一項(xiàng)基于74項(xiàng)隨機(jī)對照研究（74 832例患者）的薈萃分析中，比較了SAMA、LAMA、LAMA/LABA和ICS/LABA在肺功能改善方面的差異，研究結(jié)果顯示用藥后12和24周，LAMA、LAMA/LABA及ICS/LABA對肺功能的改善作用優(yōu)于安慰劑和SAMA單藥^[17]，除阿地溴銨/福莫特羅之外，所有LAMA/LABA類藥物改善肺功能的作用均優(yōu)于LAMA單藥和ICS/LABA^[17]。另一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述結(jié)果同樣表明，與ICS/LABA相比，LAMA/LABA可更顯著改善用藥前FEV₁并增加SGRQ評分（≥4分），且降低肺炎的發(fā)生率^[23]。另外，就藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)而言，一項(xiàng)對加拿大、法國、意大利和葡萄牙4國的中重度慢阻肺患者的研究結(jié)果表明，使用LAMA/LABA比ICS/LABA更經(jīng)濟(jì)^[24]。

現(xiàn)有的LAMA/LABA雙聯(lián)制劑很多，但對不同LAMA/LABA藥物之間療效比較的研究較少。有學(xué)者嘗試通過薈萃分析比較常用LAMA/LABA藥物療效的差異，結(jié)果顯示，烏美溴銨/維蘭特羅（62.5/25 μg）改善肺功能的有效性最佳，其次為格隆溴銨/茚達(dá)特羅（50/110 μg）、噻托溴銨/奧達(dá)特羅（5/5 μg）和阿地溴銨/福莫特羅（400/12 μg，中國未上市）^[25]，該結(jié)果需要更多頭對頭的研究結(jié)果支持。目前，烏美溴銨/維蘭特羅是唯一被頭對頭研究比較證實(shí)有優(yōu)勢的LAMA/LABA^[26]。一項(xiàng)納入多癥狀中度慢阻肺患者（50%≤舒張后FEV₁占預(yù)計(jì)值%≤70%，且mMRC≥2，同時(shí)研究全程不接受含ICS治療方案）的多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、每期8周的交叉研究結(jié)果顯示，烏美溴銨/維蘭特羅與噻托溴銨/奧達(dá)特羅相比，達(dá)到優(yōu)勢分析終點(diǎn)時(shí)，F(xiàn)EV₁改善更明顯（180 ml，128 ml，95%CI為28~77 ml，P<0.001），其中谷值平均改善多達(dá)52 ml^[26]。A2349和A2350是兩項(xiàng)重復(fù)隨機(jī)、雙盲、主動(dòng)控制的交叉研究，比較了格隆溴銨/茚達(dá)特羅與烏美溴銨/維蘭特羅對中重度氣流受限慢阻肺患者的治療效果。治療12周時(shí)，非劣性分析結(jié)果顯示，格隆溴銨/茚達(dá)特羅組FEV₁曲線下面積（FEV₁AUC_0-24h）較基線改善程度小于烏美溴銨/維蘭特羅，未達(dá)到非劣性終點(diǎn)[A2349研究中的差異為-11.5 ml（95%CI為-26.0~-3.8）；A2350研究中的差異為-18.2 ml（95%CI為-34.2~-2.3）]^[27]。在已宣布的格隆溴銨/富馬酸福莫特羅與烏美溴銨/維蘭特羅的頭對頭研究中，接受格隆溴銨/富馬酸福莫特羅治療的中度至極嚴(yán)重慢阻肺患者的FEV₁峰值沒有表現(xiàn)出優(yōu)效，F(xiàn)EV ₁谷值也未表現(xiàn)出非劣效。

（三）LAMA/LABA/ICS三聯(lián)制劑

盡管三聯(lián)制劑在中國還沒有上市，但在國際上已經(jīng)受到越來越多的關(guān)注。IMPACT研究納入了10 355例CAT≥10、FEV₁占預(yù)計(jì)值%<50%、近1年發(fā)生≥1次中至重度急性加重或FEV₁預(yù)計(jì)值在50%~80%且近1年發(fā)生≥2次中至重度急性加重的患者。隨訪52周時(shí)，三聯(lián)復(fù)合制劑糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅對改善肺功能、減少急性加重、降低治療過程中的全因病死率均優(yōu)于其成分的LABA/LAMA和ICS/LABA雙藥治療，但作者指出，與烏美溴銨/維蘭特羅相比，三聯(lián)制劑組肺炎的發(fā)生率更高^[28]。在納入癥狀且有急性加重風(fēng)險(xiǎn)的慢阻肺患者的FULFIL研究中，治療24周時(shí)，與ICS/LABA（布地奈德/福莫特羅）比較，三聯(lián)復(fù)合制劑糠酸氟替卡松/烏美溴銨/維蘭特羅可以明顯改善FEV₁谷值的作用更明顯、圣·喬治呼吸問卷評分，可以明顯降低急性加重發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)^[29]，該研究同時(shí)還比較了我國患者與其他國家患者及總體意向治療人群的獲益情況。與ICS/LABA相比，LAMA/LABA/ICS可更大程度改善我國患者的肺功能（FEV₁谷值平均差異高達(dá)195 ml），顯示了LAMA/LABA/ICS在慢阻肺治療中的前景^[29]。

GOLD 2019中已將2種LAMA/LABA/ICS三聯(lián)藥物列為慢阻肺患者常用的維持藥物^[12]。因此，對于隨訪不理想的患者，尤其是急性加重發(fā)生控制不佳的患者，可考慮選擇LAMA/LABA/ICS，但考慮到ICS的不良反應(yīng)，選用三聯(lián)藥物時(shí)需要綜合考慮血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)和患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)（嗜酸細(xì)胞≥300或嗜酸細(xì)胞≥100且發(fā)生≥2次重度急性加重/1次住院時(shí)推薦），并嚴(yán)密監(jiān)測患者的臨床癥狀^[12]。

三、總結(jié)和展望

肺功能是判斷呼吸氣流受限的客觀指標(biāo)，在慢阻肺診斷、病情進(jìn)展、預(yù)后評估等方面均有重要的臨床參考價(jià)值，并與慢阻肺患者的癥狀表現(xiàn)、急性加重的發(fā)生率、生存質(zhì)量和生存期均密切相關(guān)，爭取更早、更大程度地改善患者肺功能可以延緩病情進(jìn)展，取得更佳的臨床療效。

不同的治療慢阻肺的藥物對改善肺功能的療效可有一定區(qū)別。總體而言，在肺功能改善方面，三聯(lián)優(yōu)于雙聯(lián)，雙聯(lián)優(yōu)于LAMA或LABA單藥。LAMA/LABA/ICS對肺功能的改善程度最大，但可能引發(fā)肺炎。最新版GOLD中推薦，以嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為生物標(biāo)志物來指導(dǎo)三聯(lián)制劑的應(yīng)用。

LAMA/LABA是改善慢阻肺患者臨床癥狀的核心藥物，在除三聯(lián)制劑之外的所有藥物中，LAMA/LABA對肺功能改善的療效最好，且與ICS/LABA相比，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面也有優(yōu)勢，將逐漸成為目前慢阻肺治療中的主流藥物。

需注意的是，肺功能改善雖與癥狀改善、急性加重次數(shù)減少和生存期延長密切相關(guān)，但并不能完全等同。

與ICS/LABA相比，LAMA/LABA可進(jìn)一步改善肺功能、呼吸困難和生命質(zhì)量。在減少急性加重方面，對于低風(fēng)險(xiǎn)的患者（近1年發(fā)生<2次中度急性加重，無重度急性加重），各項(xiàng)研究結(jié)果均證實(shí)LAMA/LABA優(yōu)于ICS/LABA，但對于高風(fēng)險(xiǎn)患者（近1年發(fā)生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重），兩者的療效差異有待進(jìn)一步研究^[12]。

總而言之，藥物對不同患者人群肺功能的改善作用有所區(qū)別，期待隨著藥物品類的增多，我國慢阻肺患者可以個(gè)體化治療為原則，更加合理選擇相應(yīng)的藥物，改善肺功能及臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。