人類對健康的追求永無止境。醫(yī)學的進步也總是螺旋式上升。有時你會嫌它太慢，但過往的經(jīng)驗教訓告訴我們，冒進并不可取，只有秉持科學審慎之態(tài)度，方可獲得安全有效的新療法?；厥孜掖饲暗奈恼?，曾多次提到基因治療的春天不遠了。今天我們可以毫不猶豫的說，基因治療已經(jīng)來了！

意料之中又略帶驚喜，周末的清晨看到FDA正式批準諾華旗下AveXis公司的Zolgensma上市。Zolgensma是一種利用AAV9載體運送SMN1基因到病變神經(jīng)元發(fā)揮作用的全新基因療法。Zolgensma只需通過一次靜脈輸液治療，就可實現(xiàn)長久的治療效果。通過1期臨床試驗START和尚在進行中的3期臨床試驗STR1VE，zolgensma的安全性和有效性得以證實。到目前為止，最初接受治療的患者距離給藥時間已經(jīng)4年，仍持續(xù)顯示出療效。

這一基因治療的正式獲批，最為欣喜且將直接受益的無疑是廣大SMA患者和家庭。除此之外，本次獲批還有哪些重要啟示呢？

首先，真正意義上的基因治療已經(jīng)跨入臨床應用階段，以FDA為代表的監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)充分認可基因治療的安全性和有效性。更具體一點，是對AAV為載體的基因治療安全性給予了充分肯定。雖然一年前FDA已經(jīng)批準Luxturna（同樣使用AAV載體，同樣是諾華與Spark公司合作的產(chǎn)品）用于RPE65缺陷所致遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良治療，但給藥方式是視網(wǎng)膜內(nèi)局部注射，而眼部又是免疫豁免區(qū)，因此風險遠遠小于全身給藥。而本次Zolgensma則采用全身靜脈給藥，且接受治療的患者多為嬰幼兒，在這樣的情況下未出現(xiàn)任何嚴重不良事件，AAV治療的安全性被最終確立下來。

其次，AAV導入的代償基因能夠長期穩(wěn)定發(fā)揮作用。臨床試驗結(jié)果顯示，一次給藥，持續(xù)作用數(shù)年。雖然暫時還無法達到完全治愈，但導入的SMN1基因能夠持久發(fā)揮作用已是不爭的事實。目前觀察期最長的患者已達4年。而從諾華公司給出的付費方案看，可以分期5年付款，并可根據(jù)長期療效付款，也就是常說的有效再付余款。充分說明諾華公司對長期療效的信心。相信療效的持續(xù)也絕不僅僅是5年。目前普遍認為，因為神經(jīng)元的壽命基本等同于人的壽命，所以單次治療的療效可能長達數(shù)十年。

最后，此前普遍顧慮的AAV病毒載體存在天然抗體影響療效的問題也有了初步答案。在超過150名接受Zolgensma治療的患者中，95%的患者不會因為天然抗體的影響而不能應用這一治療。也就是說，絕大多數(shù)患者是能夠應用AAV基因治療的。

SMA基因治療的獲批無疑給整個基因治療領(lǐng)域注入了一針強心劑，對于AAV治療Duchenne型肌營養(yǎng)不良（DMD）等其他單基因遺傳病的促進更為直接。事實上，AAV治療DMD的研究要早于AAV治療SMA的研究數(shù)年，之所以后者更早上市，主要原因是AAV治療DMD難度更高。具體表現(xiàn)在，1）AAV載體可以裝載完整SMN1基因卻無法裝載更大的DMD基因，只能退而求其次，裝載保留少部分片段的截短DMD基因。如何最大限度的保持dystrophin蛋白功能需要反復驗證。目前臨床試驗采用的是mini-dystriphin和micro-dystrophin兩種截短基因。2）肌肉細胞數(shù)量太大，肌肉組織占人體重量的40%，這就需要一次注射遠高于SMA治療量的AAV藥物。由于目前AAV治療藥物制備仍很困難、產(chǎn)量有限，也就影響了DMD臨床研究的進度。3）肌肉細胞的壽命一般在20年左右，不像神經(jīng)元壽命可維持終生。理論上講，一次治療維持療效的時間也會明顯短于SMA治療。正是這些困難，使得DMD的AAV治療早發(fā)卻后至。不過，回到文章開頭的那句話，醫(yī)學進步總是螺旋式上升的，困難總有解決的方法。相信DMD-AAV治療的獲批也會在不遠的將來。

最后看看諾華公司公布的價格，治療費用212.5萬美元，確實是天價，又創(chuàng)造了有史以來最高的藥品價格。但這一價格與諾華公司此前吹風的400萬-500萬美元相比，已降價一半。這一更低的定價，除了與此前公布價格過高，面臨來自各方的壓力有關(guān)，更多的還是因為競爭。畢竟2年半前已上市的用于SMA治療的反義寡核苷酸藥物諾西那生也顯示出了明顯的治療效果，全球范圍內(nèi)已治療了7500名SMA患者，且已在中國上市，即將用于中國患者。競爭使得定價更趨合理。不過，目前的定價，對于患者、政府、保險公司仍是不小的壓力，還需要更多新藥上市，充分競爭，特別是國內(nèi)藥企能夠在基因治療方面努力追趕，才能為廣大患者提供用得起的基因治療藥物。