急性、癥狀性的癲癇發(fā)作或癲癇，可使肝病的病程復(fù)雜化。大多數(shù)藥物都由肝臟代謝，可能使肝臟損傷更加嚴(yán)重；并且嚴(yán)重的肝臟疾病也會(huì)影響抗癲癇藥(AEDs)與血漿蛋白的結(jié)合能力，從而增加毒性風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，選擇合適的抗癲癇藥物治療至關(guān)重要。

一項(xiàng)發(fā)表在Pediatr Neurol雜志上的綜述文章^[1]，探討了有關(guān)進(jìn)展期肝病患者癲癇發(fā)作的長(zhǎng)期治療選擇，以及不同AEDs的肝毒性。熟悉這些治療選擇，了解這些藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)，對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是非常重要的。

在臨床上，對(duì)肝病伴癲癇發(fā)作患者的慢性管理是一項(xiàng)困難的任務(wù)。因?yàn)楦吻宄薀o(wú)法準(zhǔn)確計(jì)算，所以不可能準(zhǔn)確進(jìn)行藥物調(diào)整。大多數(shù)AEDs為“低攝取藥物”，即在第一次通過(guò)肝臟時(shí)的攝取量<30%。因此，在臨床實(shí)踐中，初始治療可使用常規(guī)劑量，但所需維持劑量或許較低^[2]。

一般來(lái)說(shuō)，肝代謝輕微或不經(jīng)肝臟代謝的藥物是一線(xiàn)治療藥物，應(yīng)盡量避免使用肝臟廣泛代謝的藥物。

相比于傳統(tǒng)AEDs，新一代的AEDs提供了更有利的藥代動(dòng)力學(xué)特征，不由或極少由肝代謝；同時(shí)，這些藥物的藥物相互作用較少，且蛋白結(jié)合能力較低，因此，它們是良好的治療選擇。

本文基于藥物的藥理學(xué)特征及毒性幾率，將藥物分為從較適合至不太適合等不同類(lèi)別，提供了不同的治療選擇。具體見(jiàn)表1。

表1 抗癲癇藥物的藥理特點(diǎn)及在肝病伴癲癇發(fā)作患者中的應(yīng)用建議

對(duì)于全面性癲癇發(fā)作，包括全面-強(qiáng)直陣攣發(fā)作，使用左乙拉西坦、托吡酯或唑尼沙胺是較好的選擇^[18][19][20]；對(duì)于局灶性癲癇發(fā)作，左乙拉西坦仍然是理想的選擇。

實(shí)際上，上述一線(xiàn)治療和二線(xiàn)治療都可以考慮，包括鈉通道阻滯劑，如拉考沙胺等^[21][22]。

藥物性肝損傷(DILI)是AEDs罕見(jiàn)卻潛在的不良反應(yīng)。

因?yàn)樵诓〕滩豢赡孓D(zhuǎn)之前，DILI的發(fā)生很難預(yù)測(cè)，所以這些數(shù)值在臨床實(shí)踐中是很有用的。AEDs致肝損傷的機(jī)制多種多樣，不同AEDs之間的潛在肝毒性也是可變的。

▋  公認(rèn)的具有肝毒性的AEDs

丙戊酸：

• 在世界衛(wèi)生組織報(bào)道的導(dǎo)致藥物性肝壞死的藥物中，丙戊酸是第三常見(jiàn)的^[24]。其損傷機(jī)制并不明確，但可能與干擾脂肪酸線(xiàn)粒體的β-氧化有關(guān)^[25]。如果肝酶升高大于3倍以上ULN，應(yīng)停用丙戊酸。

• 藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)有惡心、嘔吐、癲癇發(fā)作增加、黃疸及疲乏，而沒(méi)有過(guò)敏反應(yīng)的癥狀體征^[26]。丙戊酸相關(guān)的肝毒性有明確的危險(xiǎn)因素，主要危險(xiǎn)因素包括患者年齡小及多藥治療，其他危險(xiǎn)因素包括發(fā)育遲緩、代謝紊亂、發(fā)熱等^[27][28]。具體見(jiàn)表2。

表2 估算特定抗癲癇藥物的肝毒性風(fēng)險(xiǎn)

苯妥英：

• 是一種具有酶誘導(dǎo)作用的芳香AED，也是一種公認(rèn)具有肝毒性的藥物^[29]。在25%的患者中，苯妥英會(huì)導(dǎo)致丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)短暫且無(wú)癥狀的升高^[30]。肝毒性通常發(fā)生在治療的前六周。

卡馬西平：

• 是通過(guò)羥基化作用及環(huán)氧化作用進(jìn)行代謝的另一種芳香AED，是公認(rèn)的會(huì)造成肝毒性的藥物。使用此藥物的患者中，約有10%會(huì)出現(xiàn)短暫的、無(wú)癥狀的肝酶升高^[31]。兒童肝壞死的幾率更高，尤其是暴露于多個(gè)AEDs時(shí)^[32]。

▋  肝毒性低或發(fā)生肝毒性潛力不明的AEDs

左乙拉西坦：

• 不與細(xì)胞色素P450發(fā)生相互作用，是肝病伴癲癇發(fā)作患者的首選藥物。

拉考沙胺：

• 是新一代AED，藥物的40%以原型藥的形式由尿液排出。部分藥物由肝臟代謝，罕見(jiàn)肝酶升高及肝毒性的報(bào)道^[33][34][35]。

奧卡西平：

• 是新一代鈉通道阻滯劑，與卡馬西平不同，其肝毒性較為罕見(jiàn)，但有過(guò)抗癲癇藥物超敏反應(yīng)綜合征和肝炎的病例報(bào)道^[36][37][38]。
  
  

托吡酯：

• 與丙戊酸聯(lián)合可引發(fā)血氨升高，但在單藥治療時(shí)引發(fā)肝毒性是罕見(jiàn)的。

苯巴比妥：

• 是最早的芳香AEDs，僅在少數(shù)情況下與肝毒性有關(guān)。其可使肝酶水平升高，有時(shí)與超敏反應(yīng)、肝炎和急性肝功能衰竭有關(guān)^[39][40][41]。

拉莫三嗪：

• 是一種有效且相對(duì)安全的藥物。極少報(bào)道嚴(yán)重肝毒性病例，停藥后肝功能可逆轉(zhuǎn)。

唑尼沙胺：

• 一種第二代抗癲癇藥，很少與肝毒性有關(guān)。慢性肝硬化患者使用可能會(huì)有風(fēng)險(xiǎn)^[42][43]。

加巴噴?。?/strong>

• 沒(méi)有明顯的肝代謝，僅個(gè)別病例中出現(xiàn)過(guò)其可能具有肝毒性的報(bào)道。

普瑞巴林：

• 無(wú)抑制或誘導(dǎo)肝酶的作用，潛在肝毒性的報(bào)道很少。

審批號(hào)：CN-N-KP-EPI-1900085

*聲明：僅針對(duì)醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人士