EGFR靶向治療研究多年仍逃不過耐藥魔爪。臨床上耐藥問題急需解決，就連目前的三代奧希替尼都經(jīng)常有患者已經(jīng)出現(xiàn)耐藥了，無奈之下只能轉(zhuǎn)化療?？上驳氖?，近期報了四代藥JBJ-04-125-02實驗結(jié)果，該藥經(jīng)過多次改良，除了可以克制奧希替尼耐藥所產(chǎn)生的C797S突變外，與奧希替尼聯(lián)用還能起到增效的作用。今天小編帶大家看看這個新藥，并介紹目前臨床對奧希替尼耐藥的可選處理方案。

C797S是三代藥奧希替尼耐藥后的重要原因，C797的出現(xiàn)可以使不可逆EGFR抑制劑（如奧希替尼）在抑制腫瘤細(xì)胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了100-1000倍。對此，Pasi A. Janne教授團(tuán)隊研發(fā)了具有突變選擇性的EGFR變構(gòu)抑制劑，名EAI045。由于對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥性的突變不在變構(gòu)位點，因此這種俗稱“四代藥”的變構(gòu)抑制劑就起到療效。不過，EAI045必須與西妥昔單抗聯(lián)用才能發(fā)揮比較可觀的療效，基于兩者聯(lián)用的不良反應(yīng)較大，臨床試驗未能成功開展。

近期，該團(tuán)隊在EAI001基礎(chǔ)上研發(fā)了單藥就對EGFR突變（包括C797S）有效的新型變構(gòu)抑制劑，名為JBJ-02-112-05，療效在某些情況下優(yōu)于EAI001。再對該藥進(jìn)行優(yōu)化，形成了JBJ-04-125-02。

上圖所示四種藥物的結(jié)構(gòu)對比，新研發(fā)藥的結(jié)構(gòu)不斷改良

新藥在生化分析中對T790M/L858R激酶展現(xiàn)了很好的抑制能力（如下圖），IC50（殺死一半腫瘤細(xì)胞所需藥物濃度）比改造前的兩種藥EAI045及JBJ-02-112-05更低。值得注意的是，JBJ-04-125-02只對L858R有活性，對19Del并無明顯抑制能力。

多次實驗（至少重復(fù)了三次）發(fā)現(xiàn)， EA1045，JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三種藥物在Ba/F3細(xì)胞中對L858R，L858R/T790M及L858R/T790M/C797S三突變的IC50比較，發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02的療效最好，其中該藥又對C797S（未提是順式或反式）的抑制能力最強(qiáng)。

進(jìn)一步的小鼠體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，分別用載體（n=5），100mg/kg的JBJ-02-112-05（n=3）及50mg/kg的JBJ-04-125-02（n=5）治療4周及15周后后，發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02對C797S三突變模型小鼠的療效明顯最佳，如下圖可以看到腫瘤體積改變的差距比較大，優(yōu)勢非常明顯。值得注意的是，該藥對C797S的抑制并不依賴于西妥昔單抗的作用，與既往我們所知的布加替尼+西妥昔單抗及EAI045+西妥昔單抗相比，JBJ-04-125-02單藥便能克服C797S突變性耐藥，是個新突破。

我們知道，EGFR下游信號通路的激活（如pEGFR,pAKT,AKT,pERK1/2等等）是EGFR-TKI耐藥的一大原因，能抑制通路激活便能防治耐藥。Pasi A. Janne教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)JBJ-04-125-02及奧希替尼都具備抑制下游激活的能力，兩者對不同通路的抑制能力又有所差別。那么，兩者聯(lián)用是不是能有神奇的效果？

研究團(tuán)隊驚訝發(fā)現(xiàn)，基于JBJ-04-125-02及奧希替尼的結(jié)構(gòu)，兩者同用還能形成雙藥同時共結(jié)合（co-bind）的一種情況，并且奧希替尼還能促使JBJ-04-125-02更多、更好的與癌細(xì)胞結(jié)合，起到增敏效果！結(jié)果非常喜人。

不出所料，進(jìn)一步研究也證實了雙藥聯(lián)用比任何一個單藥的療效都好。

多次研究發(fā)現(xiàn)（3次以上），奧希替尼聯(lián)合JBJ-04-125-02對三突變細(xì)胞生長的抑制能力最強(qiáng)（同效果的所需濃度最低）。

實驗也發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療的療效更佳，能更有效的減小大鼠腫瘤體積。

此外，聯(lián)合治療在停止用藥后，仍能較長時間的防止細(xì)胞群在培養(yǎng)瓶內(nèi)“融合/匯合”（confluency），展現(xiàn)了藥效持久的能力。

上圖所示聯(lián)合用藥對細(xì)胞“融合/匯合”有較長的抑制能力，停藥兩周后仍有作用

同樣，相比單藥，雙藥聯(lián)合對EGFR及其下游通路的抑制能力也更強(qiáng)。不僅如此，雙藥聯(lián)合治療也更難耐藥，如下圖，聯(lián)合治療（無論是聯(lián)合奧希替尼或吉非替尼）在治療4周后所產(chǎn)生的耐藥細(xì)胞群更少，說明聯(lián)合用藥的PFS（無進(jìn)展生存期）可能更長。

另外，在動物實驗中，聯(lián)合用藥方案也能很明顯的延長生存獲益，增加OS。

四代藥問世及研發(fā)固然是好事，帶給未來許多新希望，不過目前奧希替尼或其他TKI耐藥問題在臨床上已迫在眉睫，小編給大家分享幾種常用的方案。

① TKI聯(lián)合局部治療：一線治療后出現(xiàn)緩慢進(jìn)展（轉(zhuǎn)移灶＜3/5的孤立性進(jìn)展），NCCN指南推薦可以繼續(xù)用TKI，配合上局部放療；對于用1代TKI的患者若出現(xiàn)T790M也可直接用三代藥。

② 一代序貫三代：1代TKI耐藥后可進(jìn)行基因檢測，若出現(xiàn)T790M突變，首選三代TKI奧希替尼，中位PFS可以達(dá)到10.1個月（化療只有4.4個月）。

③ 沃利替尼聯(lián)合奧希替尼：耐藥后出現(xiàn)MET擴(kuò)增，可以用沃利替尼聯(lián)合奧希替尼治療。最新數(shù)據(jù)在今天AACR會上公布。

該1b期試驗分為兩個隊列：1/2代EGFR-TKI進(jìn)展后T790M陰性MET擴(kuò)增；三代TKI進(jìn)展后MET擴(kuò)增陽性患者。隊列一ORR（客觀有效率）為52%，DCR（疾病控制率）達(dá)到87%。DOR（反應(yīng)持續(xù)時間）為7.1個月。

隊列二ORR為25%，DCR為69%，DOR為9.7個月。無論是一/二代TKI耐藥，或是三代耐藥，DCR都能穩(wěn)定在69%以上。

另一項研究顯示，吉非替尼聯(lián)合INC280治療MET+的ORR為29%，DCR為73%。此外，還有奧希替尼聯(lián)合卡博替尼/克唑替尼的個案報道進(jìn)行佐證。

④ C797S單突變、順式突變及反式突變：無論是一線或二線使用奧希替尼，耐藥后建議做基因檢測，以查明耐藥性突變類型。C797S為奧希替尼耐藥的一大原因，對于C797S單突變（見于奧希替尼一線用），可用一代TKI；C797S順式突變，可用布加替尼+西妥昔單抗；C797S反式突變，可用一代EGFRTKI+奧希替尼。對于C797S繼發(fā)性突變處理，可以參見：《陸舜教授新發(fā)JTO個案：生存期五年，奧希替尼耐藥后C797S反式突變國內(nèi)治療成功案例報道》。出現(xiàn)其他繼發(fā)突變（如BRAF、HER2、RET等），可以用奧希替尼聯(lián)合相應(yīng)靶向藥。

對于奧希替尼耐藥后處理，可以參見：《2019奧希替尼耐藥處理方案最全匯總》

⑤ 轉(zhuǎn)歸化療：對于耐藥機(jī)制不明或發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化的患者，還是建議轉(zhuǎn)歸化療。對于EGFR突變患者，PD1治療并不做推薦，傳統(tǒng)化療仍有一定的治療地位。而且，化療一段時間后，耐藥細(xì)胞群被殺滅，也有可能出現(xiàn)再次對靶向藥敏感的情況。

⑥ TKI再挑戰(zhàn)：在TKI耐藥后，穿插化療或其他方案后，可以嘗試再使用EGFR-TKI。TKI再挑戰(zhàn)目前尚無統(tǒng)一用法，吳一龍教授的CTONG1304已經(jīng)取得首個前瞻性研究結(jié)果。另外，多個回顧性研究也說明TKI再挑戰(zhàn)適用于各代TKI（從1代-3代），并且在后線挽救治療有時可以達(dá)到逆轉(zhuǎn)乾坤的驚喜。

《奧希替尼再挑戰(zhàn)首個研究結(jié)果公布：控制率73%，成功逆轉(zhuǎn)多線耐藥治療難題》

⑦ 新靶點新藥：多種針對EGFR-TKI耐藥后的藥物及方案正展開研究。

• EGFRTKI+依維莫司（mTOR抑制劑）達(dá)到83.3%DCR。

• 吉非替尼聯(lián)合AXL抑制劑S49076，14例患者有4例達(dá)到6個月無進(jìn)展存活。

• 厄洛替尼聯(lián)合Bemcentinib，DCR33%。

• 奧希替尼聯(lián)合極光激酶抑制劑，AZ7608聯(lián)合愛必妥兩種方案都取得臨床前研究結(jié)果。

EGFR突變患者治療可選方案也很多，每個方案所引導(dǎo)出的耐藥后腫瘤細(xì)胞特性及應(yīng)對方法也各有不同，臨床上尚無最佳的推薦路線，仍需逐步琢磨?？傮w治療原則可以參照一以下圖表循行漸進(jìn)，并靈活的結(jié)合自身情況，選擇最佳的用藥方案。