（一）

2019年5月15日，重磅消息傳來，抗癌新藥達可替尼（商品名：多澤潤?）在中國獲批上市了！

達可替尼由著名藥企輝瑞開發(fā)，屬于二代EGFR靶向藥物，這次的適應癥是“單藥用于EGFR基因敏感突變（19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R 突變）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療”。

肺癌的EGFR靶向藥物競爭挺激烈的，上市的已經(jīng)有好幾個，不僅有一代藥物（吉非替尼等），還有二代藥物（阿法替尼）和三代藥物（奧希替尼）。

但即使在這種情況下，達可替尼在中國的上市依然受到很大關注。原因有兩個：

1：它在中國EGFR突變患者臨床試驗的中位無進展生存期達到18.4個月，遠超過一代藥物。

2：它是目前唯一被證明，和標準療法相比，能顯著延長EGFR突變患者總生存期的靶向藥物！

今天借由達可替尼上市，我們就一起看看它的特點，并分析一下它最重要的一些數(shù)據(jù)。

（二）

首先說說它為啥叫二代EGFR靶向藥。

EGFR靶向藥目前有三代，除了時間先后以外，還在藥物設計目標上有不同：

• 一代：抑制主流的EGFR突變蛋白（可逆）

• 二代：抑制主流的EGFR突變蛋白（不可逆）

• 三代：抑制主流的EGFR突變蛋白，而且對T790M耐藥突變蛋白依然有效（不可逆）

一代的藥物，不管是進口易瑞沙，還是國產(chǎn)凱美納，雖然對適用患者開始的效果不錯，但無奈平均不到一年就會出現(xiàn)耐藥。

達可替尼的出現(xiàn)，就是為了改進一代靶向藥的局限，提高治療持續(xù)時間，改善患者生活治療，爭取延長患者壽命。

和一代藥物相比，二代的達可替尼有兩個顯著不同：

第一，它和EGFR蛋白是不可逆結(jié)合，一旦和突變蛋白結(jié)合就不下來了，因而理論上能有更好和更持久的抑制效果。

第二，除了EGFR蛋白，它還能抑制HER2和HER4等相關蛋白，不僅可能延緩一些患者的耐藥問題，還能幫助HER2突變患者。

臨床數(shù)據(jù)證明，確實很不錯！

在吳一龍教授等牽頭的代號為ARCHER1050的三期臨床試驗中，達可替尼直接和吉非替尼PK，用于一線治療EGFR敏感突變肺癌。

達可替尼完勝！研究數(shù)據(jù)發(fā)表在頂尖的《柳葉刀·腫瘤學》和《臨床腫瘤學雜志》上。

絕大多數(shù)參與試驗的患者使用達可替尼后，腫瘤都顯著縮小了。

吉非替尼的中位無進展生存是9.2個月，而達可替尼達到14.7個月，延長了5個月以上。更值得一提的是，如果單獨分析中國患者數(shù)據(jù)，這個數(shù)字更是達到18.4個月。

所以，從疾病控制的持久性來看，達可替尼確實比一代藥物好。

但這還不是最關鍵的數(shù)據(jù)，要能延長總生存時間才是！ 讓病人活得更久，才是所有抗癌藥的終極目標和黃金評價標準。

以往的靶向藥物通常能控制疾病進展，提高患者生存質(zhì)量，但很少能真正延長患者壽命。

達可替尼做到了！

2018年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，數(shù)據(jù)揭曉。吉非替尼患者中位生存期為26.8個月，而達可替尼達到34.1個月，提高了半年多！

達可替尼，是第一個被證明能在總生存時間上戰(zhàn)勝一代靶向藥的新藥！

現(xiàn)在，攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌患者，如果一線使用達可替尼，平均總生存已經(jīng)接近3年。配合更多后續(xù)治療，部分患者將有機會把肺癌變成慢性病。

由于這些優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，達可替尼已經(jīng)在歐美上市，同時獲得專家認可，成為肺癌指南中的一線用藥選擇。

（三）

達可替尼的臨床試驗數(shù)據(jù)有很多，還有幾點大家也應該了解一下。

第一，達可替尼的副作用可以通過適當減量來控制。3期臨床試驗中使用的是45 mg，由于副作用，很多患者都需要減量使用。幸運的是，后續(xù)研究表明，初始劑量45mg，然后根據(jù)耐受性減量能顯著降低副作用，同時并不影響療效。

第二，達可替尼對EGFR蛋白的兩大突變類型：19號外顯子缺失和21號外顯子突變，療效非常接近，都比較好。這和以前的藥物很不一樣。第一代靶向藥通常對19號外顯子缺失患者的整體療效要明顯更好。

第三，達可替尼或許可以延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。在研究中，達可替尼組的耐藥患者只有1例發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，而吉非替尼組有11例。達可替尼對腦轉(zhuǎn)移的療效還需單獨的后續(xù)試驗證明。如果它確實能延緩腦轉(zhuǎn)移，那對患者是很大的福音。

（四）

現(xiàn)在對于攜帶EGFR敏感突變的肺癌患者，中國上市的靶向藥，一共已經(jīng)有6個，而且都進入了一線治療。這對患者絕對是好事兒，有選擇總比沒選擇好，而且競爭多了，價格肯定也會有所降低。

但有時候吧，選擇多了也挺頭痛的。

比如，怎么科學選擇用藥順序，成為了一個難題。到底是“一代+三代”，還是“二代+三代”，還是直接三代？

有早期數(shù)據(jù)顯示，對達可替尼耐藥的患者中，有50%左右能檢測到T790M突變。這提示達可替尼的后續(xù)或許可以接上三代藥物，比如奧希替尼。

目前藥物使用的最佳順序答案還不清楚。具體如何選擇，最重要的一個數(shù)據(jù)是不同選擇下的總生存時間。

我們還需要等待一些關鍵數(shù)據(jù)，比如，達可替尼耐藥后，多少人能使用三代藥？效果如何？三代藥用于一線治療的中位生存期是多長？

綜合目前看到的數(shù)據(jù)，我個人認為未來治療中，“二代+三代”會是比較主流的選擇。

當然，對于患者的治療，一要考慮生活質(zhì)量，二要考慮生存時間，三要考慮治療費用。大家需要找到這三者之間的平衡，讓受益最大化。

ALK突變的肺癌患者，使用靶向藥物組合后，平均生存期已經(jīng)接近5年，越來越符合世界衛(wèi)生組織對慢性病的定義。相信在科學的指導下，EGFR突變的肺癌患者也會引來自己的春天，帶瘤生存期越來越長，把它變成慢性病。

這，就是戰(zhàn)勝癌癥的定義。

今天，達可替尼又給我們增加了信心。

致敬生命！

參考文獻：

1. Dacomitinib versus gefitinib as first-linetreatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer(ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017Nov;18(11):1454-1466.

2. Improvement in Overall Survival in a RandomizedStudy That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations.J Clin Oncol. 2018 Jun 4:JCO2018787994.