作者：蘇泳詩1，于新發(fā)2

單位：1.廣東醫(yī)科大學研究生學院

2.南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院，佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院腫瘤科

肝細胞癌（HCC）是世界范圍內最常見的肝臟惡性腫瘤類型，也是導致癌癥相關死亡的第二大原因，每年死亡＞70萬例。肝細胞癌發(fā)生的危險因素包括病毒感染［如由乙型肝炎病毒和（或）丙型肝炎病毒引起的病毒感染］、任何原因引起的肝硬化（如乙醇性肝硬化）和黃曲霉素等。HCC發(fā)生在男性患者中更為多見，并隨著年齡的增長，發(fā)病率也會增高。雖然我國HCC的發(fā)病率和死亡率近年來有所下降，但由于人口基數(shù)大，目前每年仍有大量的新增病例。隨著HCC篩查手段的不斷提高，小肝癌（sHCC）的檢出比例也有所增加。亞太肝病研究學會指南以及原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南均將單發(fā)腫瘤直徑≤3cm定義為sHCC，由于其特殊的生物學行為和病理學特點，常被認為是有較好預后的HCC。sHCC的主要治療方法包括肝移植（LT）、肝切除術（HR）、射頻消融（RFA）和經導管動脈化學栓塞（TACE）。治療方式的選擇取決于腫瘤的大小、數(shù)量、位置、解剖學和肝功能分級。目前，LT、HR和RFA被認為是sHCC的一線療法。隨著放療水平的提高，放療在HCC治療中的作用越來越突出。第七屆亞太原發(fā)性肝癌專家會議（APPLE016）提出，對于不適合手術切除或局部消融治療的原發(fā)性或復發(fā)性sHCC患者，立體定向放療（SBRT）是一種有前途的替代治療方法。本文著重介紹LT、HR、RFA、TACE和SBRT用于治療sHCC的研究進展。

1.LT

理論上sHCC最好的治療方法是LT。LT能徹底根治癌組織和高危肝硬化，減少局部復發(fā)風險和逆轉肝衰竭。研究表明，米蘭（Milan）標準下（米蘭標準為：單個腫瘤結節(jié)直徑≤5cm；多結節(jié)者≤3個，最大直徑≤3cm，無大血管浸潤，無淋巴結或肝外轉移）的LT術后sHCC患者5年生存率高達70%，復發(fā)率＜10%。因此LT被認為是治療早期sHCC患者療效最好的治療手段。雖然符合米蘭標準下的患者經LT可以獲得良好的生存結果，但由于米蘭標準過于嚴苛，僅有少數(shù)sHCC患者有LT機會。為解決這一難題，國際上不斷涌出新的LT標準［擴大的米蘭標準，如美國加州大學舊金山分校（UCSF）標準等］，但由于擴大米蘭標準通常會增加腫瘤復發(fā)風險和縮短生存期，所以擴大米蘭標準最關鍵的是在不降低患者生存率的前提下最大限度地擴大米蘭標準。在眾多擴大米蘭標準中，最流行和最有名的是UCSF標準。Bonadio等研究表明，UCSF標準與米蘭標準下LT術患者的5年生存率相同（74%）。由于我國多數(shù)sHCC患者伴有慢性肝病病史，所以符合米蘭標準甚至UCSF標準患者甚少，但米蘭標準不能無限擴大，因此學者們又提出另一解決方法———降級治療。降級治療是指在LT前對不符合米蘭標準的HCC患者使用局部治療（如乙醇注射、RFA、TACE、SBRT或HR）降低腫瘤分期以達到米蘭標準。最常用的是TACE，降級的成功率40%。研究表明，超過米蘭標準成功降級的患者與米蘭標準內的患者具有相似的生存率，但與符合米蘭標準的患者比較，降級治療后LT與更高的移植后HCC復發(fā)率相關（5年復發(fā)率高達16%）。

器官供體的嚴重短缺是LT的另一大難題。器官供體的短缺導致患者治療等待時間延長。許多患者由于等待移植物導致腫瘤進展而不再符合米蘭標準，因此橋接治療被提出。橋接治療指用局部治療方法延遲腫瘤進展，直到他們能夠進行移植，潛在地減少肝癌患者在等待LT的過程中腫瘤進展而失去LT治療的機會，橋接治療也可降低移植后腫瘤復發(fā)風險，延長肝癌患者生存期。目前最廣泛應用的橋接策略是TACE治療，但2012年國際共識會議建議，對于LT可能等待時間＞6個月的患者建議聯(lián)合2種局部區(qū)域治療。

復發(fā)風險是LT術后的主要關注點，發(fā)生率為8%-20%。目前對LT術后腫瘤復發(fā)主要采取綜合治療方法，包括術前輔助橋接治療、術中預防、術后定期監(jiān)測和綜合治療。研究表明，LT術后輔助治療應用索拉非尼和雷帕霉素抑制劑（西羅莫司）治療能降低肝臟移植后腫瘤復發(fā)率。LT后HCC復發(fā)治療主要以局部治療為主，包括HR、RFA或TACE，必要時可用全身治療（包括索拉非尼），對于LT后復發(fā)的HCC患者不適合再次LT治療。HCC復發(fā)通常發(fā)生在LT術后2年內，所以移植術后應定期監(jiān)測，2012年國際共識會議建議LT術后患者6-12個月行對比增強CT或MRＩ檢查和甲胎蛋白檢測。

2.HR

目前HR被認為是可切除sHCC患者治愈性治療的標準方式，是sHCC傳統(tǒng)治療的首選療法。sHCC手術切除治療的適應證為肝功能良好或不適合LT的輕度門靜脈高壓癥的患者。HR包括解剖切除（AR；系統(tǒng)切除肝段）和非解剖切除（NAR）。NAR術后可留下較大部分功能單位的實質，保留＞1cm的無腫瘤邊緣。這2種切除方法都在中國廣泛使用。前瞻性對照研究提示，早期sHCC行AR可降低HR后的早期復發(fā)率，但這并不表明AR能應用于所有的肝硬化患者或NAR會使中或高分化腫瘤的復發(fā)率增加或易侵犯微血管。sHCC患者首先推薦行AR，如果患者不適合行AR，則NAR可為替代療法。較多研究表明，HR患者5年生存率高達80.6%，LT術后患者5年生存率約為75%。但由于我國sHCC患者約70%-90%具有慢性肝病基礎，肝功能儲備較差或腫瘤解剖位置不良，sHCC的實際可切除率僅為10%-35%。

我國HR主要以開放性肝切除術（OLR）為主。OLR失血量大，術后肝硬化失代償和肝功能衰竭的發(fā)生率高。隨著腹腔鏡技術的改進和新技術和設備的發(fā)展，越來越多的治療中心采用腹腔鏡肝切除術（LLR）治療具有肝硬化或全身基礎疾病不適合OLR的sHCC患者。相關薈萃分析表明，LLR與OLR治療的5年總生存率（77.3%vs60.2%）和無瘤生存率（50.8%vs40.1%）相當，但相對于OLR治療，LLR可以減少術中出血量、降低術后疼痛，術后恢復更快，并且可以縮短住院時間。目前LLR的適應證主要包括直徑≤5cm的外周孤立腫瘤，尤其是肝Ⅱ-Ⅵ段。

3.RFA

RFA是sHCC非手術治療最常選擇的治療方法，是sHCC微創(chuàng)治療的代表性手段。RFA原理是利用射頻電流在通過組織時產生的巨大熱量使電極周圍的腫瘤組織受熱凝固壞死，從而取得同外科手術相同的臨床療效。研究表明，sHCC RFA治療與外科手術治療療效相似。Peng等的研究表明，對于＜2cm的sHCC患者RFA治療總生存期和無復發(fā)生存期均優(yōu)于手術切除治療，特別是對于中央型肝癌＜2cm的患者，經RFA治療的患者5年總生存率高達80%，而行手術切除治療的患者為62%。盡管目前對于sHCC的治療仍首選手術切除，但較多學者提倡對sHCC患者使用RFA治療，因為RFA只破壞最低限度的肝實質，對肝功能影響小，可避免手術所致的一系列并發(fā)癥，同時可以縮短住院時間，尤其對于不能耐受HR的晚期肝病患者。但RFA也有其缺點：與HR比較，RFA導致局部復發(fā)率更高，5年復發(fā)率高達74%。由于腸穿孔、大出血和膽漏等相關風險，在技術上RFA對于病灶位于膽管、大血管、腸袢周圍或伴有包膜下或穹隆的sHCC患者暫不可行。

由于RFA治療具有創(chuàng)傷小、干預時間短和恢復快的優(yōu)點，目前RFA被認為是不適合手術的sHCC患者的根治性治療選擇。

4.TACE

TACE是指將指定量的栓塞劑注入靶動脈以產生腫瘤組織的缺血性壞死的治療方法。這種治療在不同治療中心和放射科醫(yī)師之間有很大的異質性，最常用的化療藥物是多柔比星，通常使用明膠海綿或校準顆粒作為二級栓塞劑進行栓塞。以前TACE治療主要用于中度HCC患者，但越來越多的證據(jù)支持對sHCC患者使用TACE。Kim等的研究表明，對于巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（BCLC）0期［指單結節(jié)大小≤2cm，并且沒有血管侵犯或肝外疾病，有良好代償?shù)母斡不–hild-Pugh A）］sHCC患者，TACE、HR和RFA治療的患者5年總生存期無明顯差異（80.7%、87.6%和85.6%），提示對于BCLC0期且不適合手術及RFA治療的sHCC患者TACE是可行替代治療。對于BCLCA期（單個HCC患者或≤3個結節(jié)＜3cm的患者，Child-Pugh或Child-Pugh B）HCC患者，TACE可降低BCLCA期患者長期局部腫瘤進展率。對于BCLCB期sHCC患者的治療，目前BCLC推薦首選TACE治療，因為TACE治療可以延長中位生存期。對于符合米蘭標準BCLCA期HCC患者TACE還可為肝移植提供橋梁，減少患者的腫瘤負荷以符合移植標準，特別是對于可能需要等待＞6個月才能接受器官的患者。

目前在亞洲，RFA是BCLC 0期或A期肝癌患者的非手術治療一線治療選擇。然而，當腫瘤進展速率加快，腫瘤大小急劇增加＞3cm時，RFA幾乎是不可能將腫瘤完全消融的，此時不少學者提出RFA聯(lián)合TACE治療，因為RFA與TACE相結合可對誘導結節(jié)壞死產生協(xié)同效應：通過TACE阻斷腫瘤動脈供應來增加通過RFA獲得的凝血壞死面積，從而使熱量損失最小化，而由RFA誘導的與加熱相關的反應性充血，將集中化療藥物在TACE期間釋放到外周殘留的活性腫瘤組織中，同時可降低細胞對藥物的耐藥性。然而，現(xiàn)有關RFA聯(lián)合TACE與單獨RFA比較的有效性仍存在爭議，但較多學者認為RFA聯(lián)合TACE治療可改善sHCC患者預后，降低肝內復發(fā)率和提高無瘤生存率。RFA聯(lián)合TACE有望成為治療sHCC的有效標準療法。

5.SBRT

過去由于放療可引起肝臟疾病，而且在巴塞羅那臨床肝癌指南中，放療并不被視為是治療HCC的一種選擇，使放療在治療HCC方面發(fā)揮的作用受到限制。但在過去的10年中，隨著先進成像技術和放射技術的進步，尤其是SBRT的出現(xiàn)，使放療在HCC治療中的應用大幅增加。SBRT是使用高度共形的多個非共面電子束來將每個部分的高劑量精確遞送至目標區(qū)域，同時降低周圍正常組織損傷的一種放療方式。其最大優(yōu)勢是精確的大分割和劑量分布，能在提高放療效果的同時縮短放療時間，特別是對于肝臟這種放射敏感性較低的腫瘤，所以SBRT被認為是有效的、相對安全的治療方式，其在肝轉移和HCC中實現(xiàn)較高的局部腫瘤控制率。研究表明，對于Child-Pugh A級的sHCC患者，SBRT和HR的5年總生存率、無進展生存率及肝毒性相似，SBRT治療肝出血、肝痛和體質量減輕等并發(fā)癥少。sEO等的研究顯示，對于腫瘤大小限制在2-3cm的sHCC患者，SBRT比RFA更具有優(yōu)勢。國家癌癥中心推薦SBRT可作為HR或RFA的替代方案或者當這些治療失敗或禁忌時的替代方案。

對于等待LT的sHCC患者，SBRT也是一種合適的橋接療法。Sapisochin等比較SBRT、RFA和TACE在橋接接療法中的有效性和安全性發(fā)現(xiàn)，各組的退出率和術后并發(fā)癥發(fā)生率相似，其肝移植術后5年生存率相似，分別為75%、73%和69%，表明用于維持移植等候名單上HCC患者的候選資格時，SBRT也可以安全地用作HCC患者LT的橋梁，作為傳統(tǒng)橋接療法的替代方案。

SBRT治療sHCC不良反應較少，療效較好，有望成為LT、HR和RFA以外的sHCC根治性治療方法。

6.HR與RFA比較

我國sHCC的治療以HR和RFA為主。但目前關于HR和RFA之間的選擇仍然存在爭議。既往研究表明，sHCC患者RFA治療和LR治療比較具有相似的局部控制和長期生存（3年總生存率基本相同）。Takayasu等研究表明，對于sHCC直徑≤2cm的患者，RFA與LR具有相似的局部控制（5年無復發(fā)生存率）和長期生存（5年總生存率），而RFA具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率和較短的住院時間。目前多項研究表明，在單一sHCC且無門靜脈高壓或膽紅素水平升高的患者中RFA與LR提供的總生存率相當，但與LR比較，RFA具有更高的治療部位復發(fā)風險。LEE等比較RFA及LR對非常早期HCC與主要肝內血管接觸的患者療效表明，盡管腫瘤體積小，但RFA的療效不如LR（3年總生存率92%vs98%；3年無復發(fā)生存率41%vs69%），且僅在與Glissonean椎弓根接觸的HCC中明顯，而在與肝靜脈接觸的HCC中則不明顯。目前為止，無相關研究明確指出對于sHCC治療LR與RFA何者更優(yōu)越，但多數(shù)學者同意以下觀點：（1）對于腫瘤直徑2-3cm的sHCC患者，LR優(yōu)于RFA；（2）對非常早期的sHCC（腫瘤直徑＜2cm）患者LR與RFA腫瘤局部控制率和總生存率無明顯差異，除那些包膜下和與Glissonean椎弓根接觸的非常早期的sHCC。

sHCC是一種常見的惡性疾病。目前關于sHCC的最佳治療方法仍存在爭議，特別是對于不適合治愈性治療的小肝癌患者。治療方式的選擇需要考慮多方面情況如潛在的肝臟疾病的程度、腫瘤的大小和程度、血管侵入的存在以及患者的表現(xiàn)狀態(tài)等。理論上LT是最好的選擇，然而器官短缺等相關因素，特別是在我國，LT難以成為sHCC的初步治療方式。因此，對于我國sHCC患者來說，HR和RFA是主要治療選擇。對于腫瘤直徑2-3cm的sHCC患者，建議首選HR；對任何非常早期的sHCC（腫瘤直徑＜2cm）患者（除那些包膜下腫物和腫物與Glissonean椎弓根接觸的非常早期的sHCC患者），建議RFA為一線治療，尤其是肝功能差（Child-PughB級）、老年、心肺功能差和肝距離肝臟邊緣＜5cm的患者，推薦首選RFA治療。而對不適合LT、HR和RFA治療的原發(fā)性或復發(fā)性sHCC患者，SBRT是一種有前途的替代治療方法，但目前SBRT治療sHCC的最佳劑量分割方式尚未明確，仍需大量臨床試驗進一步明確。對于那些無法行RFA治療的單個腫瘤大小≤2cm sHCC患者，TACE也可成為不錯的替代治療方法。

來源：實用腫瘤雜志2019年第34卷第2期