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從此不再走彎路

2018年6月和7月，兩款最早的PD-1抗體——納武利尤單抗和帕博利珠單抗分別獲批登陸中國。

盡管長久以來的期盼在國家藥監(jiān)部門雷厲風(fēng)行的工作下迅速得到了回應(yīng)。但等到這兩款藥物真的上市了，問題反而變得復(fù)雜了。

“以前PD-1抗體用不上、用不起，不用也就不考慮那么多了。但現(xiàn)在降價這么多，就得糾結(jié)到底用不用了。”

納武利尤單抗和帕博利珠單抗在海外的月治療費(fèi)用約13000美元，約合人民幣9萬元；而兩款藥物在中國的售價公布后，卻讓人大跌眼鏡：

納武利尤單抗

40mg/10ml：4591元

100mg/10ml：9260元

推薦劑量為3mg/kg，靜脈注射每2周一次。按照體重60kg計(jì)算，每次需要180mg，一個月兩次約3.6萬元。相比美國的售價，費(fèi)用下降一半（尚無贈藥方案）。

帕博利珠單抗

100mg/4ml：17918 元

推薦劑量為2 mg/kg、每3周注射一次，一年約使用17次。50kg以下體重患者的用量以100mg/次計(jì)，年治療費(fèi)用約為30萬元。相比美國的售價，費(fèi)用下降一半?？紤]贈藥方案，年治療費(fèi)用最少只需要約16萬。

盡管動輒數(shù)十萬的年治療費(fèi)用仍舊不是尋常人家可以企及的，但不得不說，這樣的價格已經(jīng)十分具有“誘惑力”了。

因此，問題也就變成了 ——到底要不要花這個錢，或者說——怎么才能讓這筆錢物有所值？

其實(shí)，考慮“物有所值”的并不只是患者和家屬，醫(yī)生也是苦心孤詣地尋找提示患者能從PD-1/PD-L1抗體治療中獲益的線索。

目前，已經(jīng)相對明確的PD-1抗體療效預(yù)測因子有：

• 患者PD-L1表達(dá)水平

• 腫瘤突變負(fù)荷（TMB）

• 高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）

• 腫瘤浸潤T細(xì)胞含量

• 中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）

• 部分基因突變（POLE/POLD1、KRAS、TP53、PBRM1等）

患者腫瘤PD-L1的表達(dá)與PD-1抗體的作用機(jī)制直接相關(guān)：腫瘤細(xì)胞會通過PD-1/PD-L1這一對受體和配體逃避免疫監(jiān)視，但如果腫瘤細(xì)胞不是通過PD-1/PD-L1這條通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，那對PD-1進(jìn)行抑制（PD-1抗體治療）的意義就大打折扣了。

因此，患者的PD-L1表達(dá)會與PD-1抗體療效相關(guān)。且隨著PD-L1表達(dá)的增高，PD-1抗體的有效率也會攀升。

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是一種定量的生物標(biāo)志物，表示人體內(nèi)每百萬個堿基中發(fā)生錯誤的數(shù)量。腫瘤的TMB越高，腫瘤細(xì)胞的新抗原就越多，也越容易被免疫系統(tǒng)識別。

高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）/錯配修復(fù)缺陷（dMMR）是許多實(shí)體瘤都具有的一種特征。所謂的MSI-H/dMMR，本質(zhì)上是腫瘤細(xì)胞DNA損傷的修復(fù)機(jī)制具有缺陷（dMMR）而表現(xiàn)出MSI-H的特征（MSI-H和dMMR是同一類人群）。

表現(xiàn)為MSI-H/dMMR的腫瘤細(xì)胞因?yàn)镈NA得不到修復(fù)而具有較多突變，與正常細(xì)胞的差異更大，同時也更容易被免疫系統(tǒng)識別和殺傷。

以上三種是目前臨床上較為公認(rèn)的療效預(yù)測因子，而腫瘤浸潤T細(xì)胞含量、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）以及POLE/POLD1等基因突變則是在臨床研究中發(fā)現(xiàn)與PD-1療效有關(guān)的因素，對PD-1抗體臨床應(yīng)用的指導(dǎo)意義還有待探索。

有了這些可以預(yù)測PD-1抗體療效的標(biāo)志物，就可以確定哪些患者會從PD-1抗體治療中獲益。但是，此時的問題就又變成了——所有的檢測全部都要做么？

事實(shí)上，在兩款PD-1抗體所有獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，具有指導(dǎo)臨床意義的、目前最有價值的療效預(yù)測因子只有PD-L1表達(dá)量和MSI-H/dMMR兩項(xiàng)！

以PD-L1表達(dá)量為指導(dǎo)。例如，

• 晚期PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）非小細(xì)胞肺癌的一線治療

• 晚期PD-L1陽性（TPS≥1%）非小細(xì)胞肺癌的化療后二線治療

• 晚期PD-L1陽性（CPS≥10）尿路上皮癌的二線治療

以MSI-H/dMMR為指導(dǎo)。例如，

• MSI-H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

• MSI-H/dMMR型晚期實(shí)體瘤（胃癌、胰腺癌、小腸癌、膽道癌等）

進(jìn)行PD-L1表達(dá)量和MSI-H/dMMR檢測的意義至少體現(xiàn)在兩個方面：

其一，PD-1抗體目前雖然在中國只獲批用于非小細(xì)胞肺癌（納武利尤單抗）和惡性黑色素瘤（帕博利珠單抗），但其全部的適應(yīng)癥最后都會登陸中國。想要用上這兩款PD-1抗體，最終還是需要PD-L1表達(dá)量和MSI-H/dMMR的檢測。

其二，晚期癌癥患者想用上PD-1/PD-L1抗體，不只有等藥物上市后購買這一條路。還可以通過參加相關(guān)臨床試驗(yàn)接受免疫治療。這些臨床試驗(yàn)也會招募PD-L1高表達(dá)或MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤患者。

因此，無論是當(dāng)下還是未來，這兩項(xiàng)檢測都是應(yīng)用PD-1/PD-L1抗體不可或缺的。

目前，在名目眾多的檢測項(xiàng)目中，有一項(xiàng)為考慮使用O藥（納武利尤單抗）/K藥（帕博利珠單抗）或者其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者訂制的檢測服務(wù)上線了。該項(xiàng)檢測僅選取了目前有明確臨床指導(dǎo)意義的PD-L1表達(dá)量和MSI-H/dMMR兩項(xiàng)，大幅降低患者的檢測費(fèi)用?？赏ㄟ^掃描文末二維碼，了解更多或直接購買。

對晚期癌癥患者而言，邁出檢測PD-L1表達(dá)和MSI-H/dMMR這一小步，也許就是在最開始做了一個小小的、但影響深遠(yuǎn)的決定。