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病例：女，55 歲。發(fā)熱、咳嗽、咳痰 10 余天。病人 10 天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高 39.0℃，咳嗽，咳少量白色粘痰，偶有痰中帶血，于 2016.01.23 入院診治。既往有糖尿病病史 5 年，間斷服用二甲雙胍及格列吡嗪控制血糖。 胸部 CT（2016.01.23）：雙肺上葉、右肺中葉多發(fā)厚壁空洞影，洞壁欠光滑，雙肺多發(fā)斑片影，邊緣模糊，密度不均（圖 1-8）。
診斷：社區(qū)獲得性肺炎 診斷依據(jù)：中年女性，起病急，有發(fā)熱、咳嗽、痰中帶血癥狀，雙肺多發(fā)厚壁空洞和斑片影，首先考慮雙肺炎并膿腫形成。鑒于病人有糖尿病病史，病變分布以小葉和胸膜下為主，首先考慮桿菌感染，特別是腸桿菌科細(xì)菌感染可能。左肺上葉空洞內(nèi)見(jiàn)壁結(jié)節(jié)，需除外腫瘤可能。 血常規(guī)：白細(xì)胞 11.42×109/L、中性粒細(xì)胞 8.33×109/L、Hb 100 g/L；降鈣素原 0.588ng/ml；C-反應(yīng)蛋白 24.2 mg/L；生化：白蛋白 25.4 g/L、血糖 12.94 mmol/L。2 次痰培養(yǎng)均為大腸埃希菌。支氣管鏡檢查：右肺上葉支氣管開(kāi)口氣管粘膜輕微紅腫，左肺上下葉支氣管開(kāi)口見(jiàn)較多白色粘稠分泌物，于左肺舌葉及右肺上葉行 BAL； BALF 培養(yǎng)：大腸埃希菌。 行 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺左肺上葉病灶， 穿刺物病理：慢性活動(dòng)性炎癥； 穿刺物培養(yǎng)：大腸埃希菌。 診斷考慮為大腸埃希菌肺炎并雙肺膿腫形成，予美洛西林/舒巴坦聯(lián)合依替米星抗感染治療后未再發(fā)熱，咳嗽減輕，仍偶有痰中帶血，暗紅色，但較前減少。 2016.01.27 復(fù)查降鈣素原 0.045ng/ml， 胸部 CT（2016.01.30）示病變較前吸收（9-16）。
▲圖 9-16 雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、空洞影，病變較前吸收（2016.01.30）?！?/span> 繼續(xù)治療 5 天后出院，口服莫西沙星及頭孢類(lèi)抗菌藥物繼續(xù)治療，6 天后復(fù)查胸部 CT（2016.02.10）示病變較前好轉(zhuǎn)（圖17-22）。
▲圖 17-22 雙肺上葉多發(fā)結(jié)節(jié)、空洞影，內(nèi)壁光滑（2016.02.10）。▲ 病人因再次出現(xiàn)咯血，且較前加重，偶為整口鮮血，于 2016.03.08 第 2 次入院。兩次住院間期無(wú)發(fā)熱，仍有咳嗽，多有痰中帶血，暗紅色為主。 復(fù)查胸部 CT（2016.03.08）示病變較前略有吸收（圖 23-26）。
▲圖 23-26 病變較前略有吸收（2016.03.08）。▲ 入院后多次痰培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，痰檢真菌陰性，反復(fù)痰檢 TB 菌陰性，C-反應(yīng)蛋白 10.39 mg/L。 繼續(xù)抗感染治療 9 天，復(fù)查胸部 CT（2016.03.17）病變較前變化不明顯（圖 27-30）。
▲ 圖 27-30 病變較前無(wú)明顯變化（2016.03.17）。▲ 病人雖多次查到大腸埃希菌，但治療 2 月效果不明顯，需除外腫瘤可能。再次對(duì)左肺病灶行 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺，病理回報(bào)腺癌，病人拒絕治療，自動(dòng)出院，隨訪右肺病變逐漸吸收，左肺病變較前進(jìn)展，1 年后病人死亡，最終診斷為左肺腺癌并大腸埃希菌感染。 在醫(yī)院感染中，近 50% 的菌血癥、超過(guò) 70% 的尿道感染和多數(shù)的腸道感染由腸桿菌科細(xì)菌引起。 在臨床標(biāo)本中，最常檢出的是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌。 醫(yī)院感染亦是惡性腫瘤病人院內(nèi)感染的主要合并癥，嚴(yán)重影響病人基礎(chǔ)疾病的治療和預(yù)后，是腫瘤病人死亡的主要原因之一。腫瘤病人由于免疫功能減退，放療、化療引起的粒細(xì)胞減少，抗感染能力下降，腫瘤本身引起的水腫、潰瘍、糜爛、壞死、壓迫和梗阻等亦有利于感染的發(fā)生，容易引起條件致病菌的感染，且對(duì)常用抗菌藥物耐藥嚴(yán)重。 大腸埃希菌肺炎的發(fā)生可能是由于先前定植于呼吸道的菌落經(jīng)上呼吸道分泌物的微吸入進(jìn)入下呼吸道，從而導(dǎo)致肺炎的發(fā)生，特別是在有糖尿病、酒精中毒和尿路感染等潛在疾病的病人中易感。 本例以多發(fā)空洞樣病變?yōu)橹?/strong>，肺部空洞性病變多見(jiàn)于感染、炎癥和腫瘤。肺部感染性空洞或壞死性肺炎多見(jiàn)于金黃色葡萄球菌和少數(shù)革蘭陰性菌（克雷伯菌屬、假單胞菌屬和軍團(tuán)菌屬）感染，大腸埃希菌感染相對(duì)罕見(jiàn)。 大腸埃希菌肺炎中的厚壁空洞表現(xiàn)很少見(jiàn)，本例多次、多來(lái)源查到大腸埃希菌，大腸埃希菌感染診斷成立，但 C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原等炎性指標(biāo)升高不明顯，治療近 2 月病變吸收不明顯，值得臨床醫(yī)生警惕，再次穿刺證實(shí)為肺腺癌，充分說(shuō)明了臨床診治的復(fù)雜性。 既往研究顯示，腫瘤組織中的細(xì)菌數(shù)量是正常組織的數(shù)倍，細(xì)菌（特別是腸道細(xì)菌）可以聚集在病灶部位并進(jìn)行定植。腫瘤組織中異常的血管和包括中性粒細(xì)胞、抗體、血清補(bǔ)體等組織間隙的免疫成分進(jìn)入到血液中，可保護(hù)細(xì)菌免受機(jī)體的免疫損傷，成為細(xì)菌的免疫避難所。 開(kāi)發(fā)特定的腫瘤定植、溶瘤菌株，特別是梭狀芽胞桿菌，被認(rèn)為是潛在的抗癌武器，因?yàn)檫@些厭氧細(xì)菌可以在實(shí)體腫瘤壞死區(qū)域進(jìn)行特異性復(fù)制。最初的實(shí)驗(yàn)導(dǎo)致腫瘤消退，但仍導(dǎo)致動(dòng)物因梭狀芽胞桿菌感染而死亡。與之形成對(duì)比的是，使用基因工程細(xì)菌物種（包括致病物種的毒性減弱突變體）可以注射到小鼠腫瘤模型中而不引起疾病和/或表達(dá)新添加的外源治療基因。 非致病性大腸埃希菌 Nissle l917（E.coli Nissle 1917，EcN）是一類(lèi)安全性較高的兼性厭氧益生菌，不編碼任何蛋白毒素或甘露糖耐受血凝黏附素，但仍然具有脂多糖介導(dǎo)的內(nèi)毒素活性，對(duì)實(shí)體瘤具有較強(qiáng)的偏好性，同時(shí)可在實(shí)體瘤內(nèi)大量增殖。Stritzker 等研究表明，當(dāng)使用免疫功能良好和免疫功能受損的動(dòng)物時(shí)，EcN 在荷瘤鼠的定植和擴(kuò)增方面沒(méi)有顯著差異。根據(jù)對(duì)定植的腫瘤組織切片的分析，該菌在很大程度上位于分離活組織和壞死腫瘤組織的邊界區(qū)域。感染腫瘤的壞死區(qū)域似乎比未感染的腫瘤大得多。該發(fā)現(xiàn)可以解釋免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞不能在腫瘤的相對(duì)缺氧區(qū)域內(nèi)存活和/或起作用。 另一方面，腫瘤的壞死區(qū)域可能反映由細(xì)菌介導(dǎo)的溶瘤作用，這可能由于高代謝率和細(xì)菌對(duì)有效氧和代謝物的攝取所致。Swidsinsk 等研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中，利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)進(jìn)行腸黏膜活檢，只有 3% 的人為大腸埃希菌陽(yáng)性，但在結(jié)直腸癌的病人中，92% 的病人均有細(xì)菌定植，其中 72% 的細(xì)菌是大腸埃希菌。 Li 等利用基因工程 EcN 建立腫瘤靶向治療系統(tǒng)，靶向遞送包括多聚乙酰-肽的基因毒性物質(zhì)（colibactin）、glidobactin 和 luminmide 在內(nèi)的細(xì)胞毒性化合物。將這些細(xì)胞毒性化合物的生物合成基因簇導(dǎo)入 EcN 中，在重組的 EcN 菌株中檢測(cè)到相應(yīng)的化合物。重組 EcN 在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性活性，并明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)。該研究證實(shí)了 EcN 具有高效的腫瘤靶向定植能力，并證明了其作為一種新的腫瘤靶向治療系統(tǒng)在細(xì)胞毒性化合物腫瘤特異性遞送中的潛力。 綜上所述，大腸埃希菌較易在腫瘤組織內(nèi)定植且可殺滅腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致壞死、空洞形成，而腫瘤細(xì)胞對(duì)其內(nèi)的大腸埃希菌具有保護(hù)作用，部分減少抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌的殺滅作用。故該例抗炎效果較差，影像進(jìn)展較慢，腫瘤性病變由空洞向團(tuán)塊影轉(zhuǎn)變除腫瘤本身進(jìn)展外，不除外與抗菌藥物對(duì)大腸埃希菌的殺滅有關(guān)。 編輯：胡青牛 作者：張嵩 |
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