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氨溴索是臨床廣泛應用的祛痰藥，它在慢阻肺、慢性支氣管炎急性發(fā)作、哮喘等肺部疾病中均可發(fā)揮很好的祛痰作用。 但筆者在臨床工作以及文獻中均發(fā)現(xiàn)，氨溴索的超說明書應用現(xiàn)象十分普遍，其中超劑量、超途徑使用現(xiàn)象更是異常突出。 今天，筆者將以氨溴索超劑量用藥與霧化吸入為例，來聊聊其關于超說明書用藥的幾個問題。 超說明書用藥 美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會將超藥品說明書用藥定義為：臨床實際使用藥品的適應證、給藥方法或劑量不在具有法律效力的說明書之內的用法，包括年齡、給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況，又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥或藥品說明書之外的用法。 這定義如此繞口，簡單點來說就是藥品的適應證、給藥方法或劑量不在說明書之內的用法。 氨溴索的超說明書用藥 超劑量用藥 按說明書要求，氨溴索最大日劑量：成人及 ≥12 歲兒童為 90 mg，6～11 歲兒童為 45 mg，2～5 歲兒童為 22.5 mg，<2 歲兒童為 15 mg，超過此劑量即視為超劑量用藥。 氨溴索超劑量用藥在臨床非常普遍，到底有沒有依據(jù)呢？來看看專家共識和文獻怎么說： 專家共識 2009 年我國胸外科圍術期術后肺部并發(fā)癥防治專家共識中指出，作為呼吸道清潔藥物，一般情況下氨溴索術前使用劑量為 90 mg/d。 但對合并高危因素的患者術前預防性劑量可增至 1000mg/d，此外，大劑量（1000mg/d）氨溴索還被推薦用于術后處理。 文獻支持 有文獻顯示大劑量氨溴索在預防肺部并發(fā)癥時效果更佳，鹽酸氨溴索注射劑 1 g/d 在胸部手術圍術期可發(fā)揮肺保護作用，且患者的耐受性良好。 超途徑范圍用藥 超途徑用藥是指鹽酸氨溴索注射劑僅適用于靜脈輸注、注射器泵給藥或靜脈點滴使用，其他用藥途徑均為超說明書，其中臨床最常見的是霧化吸入。 筆者檢索了大量相關文獻均報道氨溴索霧化吸入具有很好的臨床療效。 報道認為，鹽酸氨溴索經氣道吸入給藥具有諸多優(yōu)點，如：吸入使得藥物擴散完全；直接作用于病變部位；以氧氣作為驅動力，可使藥物吸入至下呼吸道，刺激細胞表面活性物質的分泌等。 霧化吸入氨溴索的優(yōu)點 霧化吸入后鹽酸氨溴索會在肺部聚集，并直接作用于氣道表面的靶組織而發(fā)揮作用，且可從氣道黏膜和肺部直接吸收，迅速發(fā)揮藥理作用；而且霧化吸入能避免肝臟首關效應，給予較小的劑量就可以與靜脈注射途徑達到相似的臨床療效。 同時鹽酸氨溴索用于霧化吸入可以縮短肺部疾病臨床癥狀的消失時間及患者的住院時間，降低不良反應的發(fā)生率，患者易于接受，且配合度較高，對治療有積極的影響。此外，還具有操作簡單，起效快，療效高等優(yōu)點。 超說明書用藥，能還是不能？ 能不能超劑量用藥？ 國家藥品不良反應中心出版的第 49 期《藥品不良反應信息通報》稱，從 2011 年 1 月 1 日-12 月 31 日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到有關氨溴索注射劑不良反應/事件病例報告 2973 起，嚴重病例報告 169 起，其中 79 起為兒童用藥病例，且超劑量用藥的有 51 起，占 64.56%。 過敏樣反應、呼吸困難、過敏性休克是嚴重不良反應的主要表現(xiàn)，因此 SFDA 在該信息通報中提醒我們需要警惕因為超劑量使用鹽酸氨溴索注射劑所致的嚴重變態(tài)反應。 筆者作為工作在臨床一線的醫(yī)生，并不建議各位超劑量用藥，理由如下： 1）目前大劑量應用鹽酸氨溴索的研究仍多集中在分子機制探討和動物實驗上，尚缺乏長期、多中心臨床研究結果。 2）雖然溴索超劑量用藥有具有很好臨床療效的報道，但考慮大多數(shù)臨床研究樣本量較小，臨床療效評價指標不統(tǒng)一等，說服力有限。 能不能霧化使用？ 我國多個霧化相關專家共識均反復強調「氨溴索注射液不推薦用于霧化」。 同時明確指出：注射液劑型用于霧化時，其霧化顆粒達不到要求，不能很好的沉積于氣道和肺部，還因無法經呼吸道清除而增加肺部感染的發(fā)生率；靜脈制劑中的輔料吸入后可引起氣道痙攣使得呼吸困難加重，還可能誘使哮喘發(fā)作。 并且，氨溴索注射液用于霧化時，其用量、配置濃度及療效、安全性尚沒有得到肯定，且其不良反應必須引起警惕。 因此，雖然氨溴索霧化吸入有諸多優(yōu)點，但是注射液劑型的氨溴索不推薦霧化使用。 為何國外的氨溴索可以霧化而國內的不行？ 這是因為國外有霧化劑型的氨溴索，而國內尚無氨溴索霧化制劑，也未有進口氨溴索霧化制劑得到批準在國內上市。 首發(fā) | 臨床用藥 編輯 | 鶴兒 投稿及合作 | zhaohe@dxy.cn 參考文獻： [1] 黃亮,申向黎,陳力,等.正確認識并有效規(guī)范超說明書用藥行為[J].中國醫(yī)學院藥學雜志,2009,29(11):949-951。 [2] 張伶俐,李幼平,胡蝶,等.四川大學華西第二醫(yī)院2010 年住院患兒超說明書用藥情況調查[J].中國循征醫(yī)學雜志,2012,12(2).161-167。 [3] Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetyl- cysteine andambroxol in anti-oxidant therapylji. Respir Med,1998,92(4):609。 [4] 中國醫(yī)師協(xié)會胸外科醫(yī)師分會,“胸外科圍手術期肺部并發(fā)癥”研討會.胸外科圍術期肺部并發(fā)癥防治專家共識[J].中華胸心血管外科雜志,2009,25（4）:217-218。 [5] Refai M，Brunelli AF，Xiumé F，et al. Short-term perioperative treatment with ambroxol reducespulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy：a randomizedtrial[J]. Euro J Cardiothorac Surg，2009，35（3）：469-473。 [6] Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, et al. Ambroxol for prophylaxis andtreatment of bronchopulmonary complications after chest surgery. Int J ClinPharmacol Res,1986,6(2): 123-127。 [7] Refai M, Brunelli A, Xiume F, et al. Short-term perioperativetreatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costsafter pulmonary lobectomy: a randomized trial. Euro J CardioThorac Surg, 2009,35(3): 469-473。 [8] 曾英彤,林璐,賴莎,溫預關,錢文璟,陳巒巒,蔣大義,蔡慶群,高翔,鄭丹微,何志超,楊敏.鹽酸氨溴索注射劑超說明書用藥的多中心調查研究[J].中國藥房,2017,28(29):4060-4065。 [9] SHI G,CHEN H W,LIU F Q,Early intervention in preventing the neonatolhyaline membrane disease[J].Clin Med China (中國綜合臨床),2002,18(2):191-192。 [10] Zhang SJ,Jiang JX,Ren QQ,et al.Ambroxol inhalation ameliorates LPS-induced airway inflammation and mucus secretionthrough the extracellular signal- regulated kinase 1/2 signaling pathway[J].Eur J Pharmacol,2016,775(1)：138-148。 [11] 雷光萍，陳汝婷. 鹽酸氨溴索不同給藥途徑對慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效的影響[J]. 臨床合理用藥雜志，2016，9（24）：40-41 [12] 萬思慧，張文靜，陳禮治，等. 氨溴索防治術后肺部并發(fā)癥的療效及安全性的直接和間接比較[J]. 世界臨床藥物，2015，36（3）：161-168. [13] 李立榮. 氨溴索不同劑量霧化吸入治療慢性支氣管炎的臨床療效分析[J]. 醫(yī)學信息，2013，26（6）：702。 [14] 劉建芳. 氨溴索不同劑量霧化吸入治療慢性支氣管炎臨床療效分析[J]. 中外醫(yī)學研究，2011，9（23）：40-41。 [15] 中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組．慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中國結核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264。 [16] STAFFORD R S.Regulatingoff-label drug use-rethinking the role of the FDA[J].N Engl JMed,2008,358(14):1427-1429 [17] 廣東省藥學會. 關于印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》的通知[J]. 今日藥學，2010，20（4）：1-3 |
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