藥明康德/報(bào)道

乳腺癌是對(duì)女性健康與生命威脅非常大的一種癌癥。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)步，近年來(lái)乳腺癌治療領(lǐng)域出現(xiàn)了許多有效的新藥。今天我們來(lái)介紹一下治療乳腺癌的常見(jiàn)靶向藥物。

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靶向藥物與化療藥物的作用不同。靶向藥物有時(shí)甚至在化學(xué)藥物無(wú)效時(shí)仍能起作用。一些靶向藥物可以幫助增強(qiáng)其他類(lèi)型治療的療效。靶向藥物也往往具有與化療不同的副作用。

HER2陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療

對(duì)于大約五分之一的乳腺癌女性患者，癌細(xì)胞表面上具有過(guò)多的生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白，這種蛋白名為HER2/neu（或簡(jiǎn)稱HER2）。這類(lèi)乳腺癌被稱為HER2陽(yáng)性乳腺癌，其生長(zhǎng)和擴(kuò)散方式往往往往侵襲性較強(qiáng)。目前已開(kāi)發(fā)出多種以這種蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)的藥物：

曲妥珠單抗：這是一種單克隆抗體。它通常與化療聯(lián)合使用，但也可以單獨(dú)使用（特別對(duì)于已經(jīng)嘗試過(guò)化療的患者）。曲妥珠單抗可用于治療早期和晚期乳腺癌。當(dāng)在手術(shù)前或手術(shù)后開(kāi)始治療早期乳腺癌時(shí)，通常使用該藥物總共6個(gè)月至一年。對(duì)于晚期乳腺癌，只要藥物有效，通常會(huì)長(zhǎng)期使用。這種藥物是通過(guò)靜脈給藥。

帕妥珠單抗：這種單克隆抗體可以與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合使用，用于手術(shù)前使用治療早期乳腺癌，或用于治療晚期乳腺癌。這種藥物也是通過(guò)靜脈給藥。

Ado-trastuzumab emtansine（TDM-1）：這是與一種化療藥物結(jié)合的單克隆抗體。它可以單獨(dú)用于治療已經(jīng)接受過(guò)曲妥珠單抗和化療的晚期乳腺癌女性。這種藥物也以靜脈給藥。

拉帕替尼：這是一種激酶抑制劑。這是一種每天服用的藥片。拉帕替尼用于治療晚期乳腺癌，可以與某些化療藥物、曲妥珠單抗或激素治療藥物聯(lián)合使用。

奈拉替尼：這是另一種激酶抑制劑。這是一種每日服用的藥片。奈拉替尼用于治療完成一年曲妥珠單抗治療后的早期乳腺癌女性，通常使用一年。一些臨床試驗(yàn)表明它也可能對(duì)晚期乳腺癌有效。

靶向治療對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的副作用

這些藥物的副作用通常是輕微的，但有些可能比較嚴(yán)重。

有些女性在使用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，或ado-trastuzumab emtansine的治療期間或之后會(huì)出現(xiàn)心臟損害。這可能導(dǎo)致充血性心力衰竭。對(duì)于大多數(shù)（但不是全部）女性來(lái)說(shuō)，這種作用持續(xù)時(shí)間很短，并且停藥后會(huì)改善。當(dāng)這些藥物與某些也會(huì)導(dǎo)致心臟損害的化療藥物（如阿霉素和表柔比星）一起使用時(shí)，心臟問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。由于這些藥物會(huì)導(dǎo)致心臟損傷，因此醫(yī)生會(huì)在治療前檢查患者的心臟功能（使用超聲心動(dòng)圖或核素掃描），并在用藥期間進(jìn)行復(fù)查。患者如果出現(xiàn)呼吸急促、腿部腫脹和嚴(yán)重疲勞等癥狀，應(yīng)及時(shí)告訴醫(yī)生。

拉帕替尼和奈拉替尼可引起嚴(yán)重腹瀉，因此，患者一旦發(fā)生排便習(xí)慣改變，應(yīng)立即告知醫(yī)療團(tuán)隊(duì)。拉帕替尼還可引起手足綜合征，即手和腳疼痛、發(fā)紅，并且可能出現(xiàn)水皰和剝落。帕妥珠單抗也可引起腹瀉。 

孕婦不應(yīng)使用這些藥物。它們可能傷害胎兒，甚至導(dǎo)致胎兒死亡。育齡期女性患者如果擔(dān)心治療期間懷孕的可能，應(yīng)與醫(yī)生討論，是否在采取有效避孕措施的情況下使用這些藥物。

激素受體陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療

三分之二的乳腺癌患者為激素受體陽(yáng)性（ER陽(yáng)性或PR陽(yáng)性）。對(duì)于患有這些癌癥的女性，使用激素療法治療通常會(huì)有效。某些靶向治療藥物可以增強(qiáng)激素治療的療效，但這些靶向藥物也可能增加副作用。

CDK4/6抑制劑

細(xì)胞中有一類(lèi)叫做細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的蛋白質(zhì)，palbociclib、ribociclib和abemaciclib是阻斷這類(lèi)蛋白質(zhì)（特別是CDK4和CDK6）的藥物。在激素受體陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中，阻斷這些蛋白質(zhì)有助于阻止細(xì)胞分裂。這可以減緩癌癥的生長(zhǎng)。

這些藥物可用于患有激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的女性，通常是一天一次或兩次口服的藥片。

這些藥物有多種不同的用法。

這三種藥物中的任何一種都可以與芳香化酶抑制劑（如來(lái)曲唑）或氟維司群聯(lián)合，用于絕經(jīng)期后的女性。

對(duì)于仍然有規(guī)律月經(jīng)（絕經(jīng)前）或圍絕經(jīng)期的女性，palbociclib或abemaciclib可與氟維司群聯(lián)合使用。然而，這些女性還必須使用能夠阻止卵巢產(chǎn)生雌激素的藥物，如促黃體激素釋放激素（LHRH）類(lèi)似物。

對(duì)于絕經(jīng)前的女性，ribociclib可以與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用。同樣，這些女性也必須使用抑制卵巢的藥物，如促黃體激素釋放激素（LHRH）類(lèi)似物。

Abemaciclib還可以單獨(dú)用于之前接受過(guò)激素治療和化療的女性。

這些藥物的副作用往往比較輕微。最常見(jiàn)的副作用是血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和疲倦。 惡心和嘔吐、口腔潰瘍、脫發(fā)、腹瀉、頭痛相對(duì)較少見(jiàn)。極低的白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。

依維莫司

依維莫司可用于激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌的絕經(jīng)期后女性。它可與芳香化酶抑制劑依西美坦聯(lián)合使用，用于來(lái)曲唑或阿那曲唑治療期間癌癥進(jìn)展（或這些藥物停藥后不久開(kāi)始進(jìn)展）的女性。

這種靶向治療藥物可以阻斷mTOR，這是細(xì)胞內(nèi)一種幫助細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的蛋白質(zhì)。依維莫司還可以阻止腫瘤形成新生血管，這一作用有助于限制腫瘤生長(zhǎng)。在治療乳腺癌方面，這種藥物有助于增強(qiáng)激素治療藥物的療效。依維莫司是一種每天服用一次的藥片。

依維莫司的常見(jiàn)副作用包括口腔潰瘍、腹瀉、惡心、感覺(jué)虛弱或疲倦、血細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、呼吸急促、咳嗽。依維莫司還會(huì)升高血脂（膽固醇和甘油三酯）和血糖，因此醫(yī)生會(huì)在使用此藥時(shí)定期檢查患者的血液。它還會(huì)增加感染嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因此醫(yī)生會(huì)密切關(guān)注患者的感染情況。

依維莫司與其他激素治療藥物以及其他治療聯(lián)合治療早期乳腺癌的應(yīng)用還在研究中。

BRCA基因突變女性的靶向治療

奧拉帕利和talazoparib屬于PARP抑制劑，它們的作用是阻斷PARP蛋白。PARP蛋白正常情況下能幫助修復(fù)細(xì)胞內(nèi)受損的DNA，而B(niǎo)RCA基因（BRCA1和BRCA2）也能幫助修復(fù)DNA（方式略有不同）。這兩條路斷掉一條，DNA修復(fù)還勉強(qiáng)可以進(jìn)行，如果全部斷掉，那就不能進(jìn)行了。由于具有BRCA突變基因的腫瘤細(xì)胞在修復(fù)受損的DNA時(shí)已經(jīng)有困難了，再用藥物把 PARP蛋白這僅剩的一條DNA修復(fù)途徑阻斷掉，受損的DNA就完全無(wú)法修復(fù)，通常就會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞死亡。

奧拉帕利和talazoparib可用于治療接受過(guò)化療的BRCA突變女性中的轉(zhuǎn)移性HER2陰性乳腺癌。如果是激素受體陽(yáng)性的癌癥，奧拉帕利也可用于已經(jīng)接受過(guò)激素治療的女性。只有一小部分乳腺癌女性具有BRCA突變基因。如果不知道是否有BRCA突變，醫(yī)生會(huì)在開(kāi)始用這種藥物治療前檢測(cè)患者的血液，以確保患者具有這種突變。

這些藥物是每天服用一次的藥片。

副作用包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、食欲不振、味覺(jué)改變、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（貧血）、血小板計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、腹痛、肌肉和關(guān)節(jié)疼痛。極少情況下，有一些用PARP抑制劑治療的患者發(fā)生血液腫瘤，例如骨髓增生異常綜合征或急性髓性白血?。ˋML）。

參考資料：

[1] ACS. Retrieved Dec 13, 2018, from https://www./cancer/breast-cancer/treatment/targeted-therapy-for-breast-cancer.html

[2] NCCN. Retrieved Dec 13, 2018, from https://www./patients/resources/life_with_cancer/treatment/targeted_therapy.aspx