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上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition）是上皮細胞獲得間充質(zhì)細胞特質(zhì)的一種重要現(xiàn)象，即細胞獲得具有纖維母細胞樣的形態(tài)，增強的運動性，通過丟失黏附性和緊密連接，跨越基膜與鄰近細胞進行交流【1】。EMT的概念最初由胚胎學領(lǐng)域的發(fā)育生物學家提出，近年來已擴展到腫瘤的進展、侵襲和轉(zhuǎn)移，被認為是腫瘤轉(zhuǎn)移起始和關(guān)鍵步驟。其表型為上調(diào)間充質(zhì)標志物，下調(diào)上皮標志物如E-Cadherin，使細胞從基底部脫落，細胞膜變得更具紡錘形表型和運動性，并獲得細胞凋亡抵抗，其中轉(zhuǎn)錄因子Snail在其中發(fā)揮重要促進作用【2,3】。近年來圍繞EMT的表觀遺傳調(diào)控因素做了諸多研究，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化及組蛋白修飾等均可參與腫瘤細胞EMT的發(fā)生發(fā)展，但mRNA修飾對腫瘤細胞EMT的影響尚未揭示。

2019年5月6日，中山大學藥學院王紅勝課題組在Nature Communications 期刊上發(fā)表題為“RNA m⁶A methylation regulates the epithelialmesenchymal transition of cancer cells and translation of Snail” 的研究論文。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞上皮間質(zhì)化（EMT）過程中mRNA的m⁶A顯著上調(diào)，其可通過促進EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail的翻譯從而促進腫瘤EMT及侵襲轉(zhuǎn)移。

本研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞EMT過程中，mRNAs的m⁶A修飾增加。甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的缺失使得m⁶A水平下調(diào)，并抑制癌細胞在體外和體內(nèi)的遷移、侵襲和EMT過程。m⁶A-seq和功能實驗表明，EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達受m⁶A調(diào)控，且過表達Snail能逆轉(zhuǎn)METTL3缺失導致的細胞EMT抑制。進一步研究表明，SnailmRNA的CDS區(qū)而非3’UTR區(qū)的m⁶A修飾，可促進其mRNA的翻譯延伸，其可能機制是通過YTHDF1與eEF-2的共結(jié)合促進多聚核糖體對其的翻譯作用。體內(nèi)實驗表明METTL3敲除細胞株轉(zhuǎn)移能力較野生型顯著下調(diào)，過表達Snail則可在一定程度上逆轉(zhuǎn)此現(xiàn)象。臨床分析表明肝癌組織中Mettl3和YTHDF1表達高于癌旁組織，其上調(diào)是肝癌患者總體生存率（OS）不良預(yù)后因素。

圖1 m⁶A調(diào)控Snail翻譯及腫瘤細胞EMT示意圖

上述研究工作芝加哥大學何川教授、中山大學生命科學院駱觀正教授、浙江大學劉建釗教授等課題組的幫助。

原文鏈接：

https://www./articles/s41467-019-09865-9

制版人：小嫻子

1. Thiery,J. P., Acloque, H., Huang, R. Y. J. & Nieto, M. A. Epithelial-mesenchymal transitionsin development and disease. Cell 139, 871–890 (2009).

2. Lamouille,S., Xu, J. & Derynck, R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition.Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 15, 178–196 (2014).

3. Wang,Y., Shi, J., Chai, K., Ying, X. & Zhou, B. P. The role of Snail in EMT and Tumorigenesis.Curr. Cancer Drug Targets 13, 963–972 (2013).