作者：劉方奇 蔡三軍

文章來源：中華胃腸外科雜志,2019,22( 4 )

結(jié)直腸癌是全球男性第三大常見腫瘤，女性第二大常見腫瘤，死亡率位于所有腫瘤的第四位。55%的結(jié)直腸癌發(fā)生在發(fā)達(dá)國家。隨著篩查手段的提高，很多發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率已經(jīng)逐漸呈現(xiàn)下降趨勢。而在發(fā)展中國家，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的改變和期望壽命的提高，結(jié)直腸癌發(fā)病率快速攀升。對于新發(fā)結(jié)直腸癌病例而言，一般在獲得診斷結(jié)果開始進(jìn)行治療前，需進(jìn)行多學(xué)科評估制訂治療方案。

結(jié)直腸癌多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的組成一般由結(jié)直腸外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、病理科、內(nèi)鏡科、影像科、肝外科、胸外科、介入科、造口護(hù)士和心理專家組成。治療方案應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來設(shè)計(jì)，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化、規(guī)范化的綜合治療，治療方案的正確與否決定了治療效果。其核心內(nèi)容其實(shí)就是整個(gè)圍手術(shù)期治療的概念，包括Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)直腸癌患者的輔助治療、新輔助治療以及晚期患者的轉(zhuǎn)化性治療、姑息治療等。

20世紀(jì)90年代以前，結(jié)直腸癌的治療可以說外科手術(shù)是獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。雖有化療和放射治療的研究，但一直未證實(shí)其具有明確的臨床價(jià)值。20世紀(jì)90年代后，結(jié)直腸及其相關(guān)學(xué)科也取得了長足的進(jìn)步。Ⅰ期無論是結(jié)腸癌還是直腸癌，5年總體生存率（overall survival，OS）均在90%~95%之間。

因此，輔助治療對Ⅰ期結(jié)直腸癌的價(jià)值并不大；但是Ⅱ期、Ⅲ期結(jié)直腸癌由于具有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，輔助治療已被證實(shí)對其具有很好的臨床價(jià)值。許多研究證明了Ⅱ期、Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助化療價(jià)值。

與此同時(shí)，Ⅱ期、Ⅲ期直腸癌的輔助放化療在減少局部復(fù)發(fā)和改善生存的價(jià)值也被證明，隨后進(jìn)行的局部晚期直腸癌新輔助放化療研究結(jié)果將此種治療模式變?yōu)榱私饦?biāo)準(zhǔn)。

輔助藥物的選擇也經(jīng)歷了長時(shí)間的摸索，從1977年的NSABPC01研究[單純手術(shù)、卡介苗治療和MOF（司莫司汀、長春新堿和氟尿嘧啶）]，到20世紀(jì)80年代末期的NT 0035研究[氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合左旋咪唑]，再到1990年后確定了亞葉酸鈣（leucovorin，LV）和5-FU聯(lián)合應(yīng)用的歷史地位；最后，到MOSAIC研究證實(shí)了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU LV能更好地提升治療效果。

結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式有很大的不同。直腸癌、特別是中低位直腸癌，存在較高的局部復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)，放療的應(yīng)用價(jià)值較大；而結(jié)腸癌以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移模式為主。結(jié)直腸癌的治療模式也不盡相同，因此，我們將結(jié)腸癌及直腸癌圍手術(shù)期輔助與新輔助治療分開討論。

一、結(jié)腸癌圍手術(shù)期輔助與新輔助治療

（一）輔助治療

Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助化療價(jià)值已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)可及大量研究數(shù)據(jù)的支持。2009年Sargent等的研究顯示：5-FU單藥輔助化療可提高Ⅱ期和Ⅲ期結(jié)腸癌8年OS。

MOSAIC研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4（5-FU LV 奧沙利鉑）組5年的無病生存率（disease-free survival，DFS）顯著優(yōu)于5-FU LV組（73.3%比67.4%，P=0.003）；此外，F(xiàn)OLFOX4組的6年OS明顯高于5-FU LV組（78.5%比76.0%，P=0.046）。在Ⅲ期患者人群中，F(xiàn)OLFOX4組較5-FU LV組的6年OS提高了4.2%（72.9%比68.7%，P=0.023），但是在整個(gè)Ⅱ期結(jié)直腸癌病例中，沒有發(fā)現(xiàn)FOLFOX4方案能帶來生存獲益。

對于Ⅱ期結(jié)腸癌的輔助治療，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦無高危因素者不常規(guī)化療，如化療則選擇單藥化療，有高危因素的患者建議化療，可考慮加5-FU、奧沙利鉑聯(lián)合化療；歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南在高危組中以70歲為界，推薦≤70歲的患者聯(lián)合化療，而>70歲的患者以單藥為主，如生物學(xué)年齡較輕的則可聯(lián)合化療。

Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療的地位一直存在爭議，主要可能有以下原因：

（1）在各項(xiàng)臨床研究中，Ⅱ期患者的獲益存在較大變異度，療效不確定；

（2）Ⅱ期患者群體的異質(zhì)性較強(qiáng)，既存在預(yù)后好的表達(dá)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）的T3期患者，也存在預(yù)后差的表達(dá)微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable，MSS）的T4期患者，而這兩者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的差別可高達(dá)40%；

（3）目前沒有很好的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)方法將真正能從輔助化療中獲益的Ⅱ期患者篩選出來。

目前比較公認(rèn)的Ⅱ期結(jié)腸癌高危因素包括：原發(fā)腫瘤T4期、組織學(xué)類型為分化差（包括印戒細(xì)胞癌和黏液腺癌）、淋巴管和血管侵犯、周圍神經(jīng)侵犯、腸梗阻或穿孔、切緣過近、可疑陽性或陽性、淋巴結(jié)取樣數(shù)目≤12枚、術(shù)前血清癌胚抗原水平高，另還包括通過分子或免疫組織化學(xué)的方法檢測到的微轉(zhuǎn)移病變。NCCN指南以及ESMO指南對于高危因素的界定也有所不同。在MOSAIC研究的高危Ⅱ期亞組分析中可以看到，聯(lián)合奧沙利鉑患者在DFS、無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）和OS方面均有獲益。

近年來，關(guān)于生物標(biāo)記物在Ⅱ期結(jié)腸癌的預(yù)后及輔助化療預(yù)測因素研究進(jìn)行了較為廣泛的研究，包括MSI/錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）、BRAF基因突變、CDX2表達(dá)、POLE狀態(tài)、循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）水平、DNA倍性聯(lián)合腫瘤間質(zhì)比檢測、多基因檢測及分子分型等。但是，目前在臨床實(shí)踐中，對Ⅱ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療有一定指導(dǎo)意義的僅有MSI檢測以及BRAF基因突變檢測。

Ⅲ期結(jié)腸癌的輔助化療談及最多的就是藥物選擇、治療療程、開始時(shí)機(jī)以及高齡患者的治療方式。

（1）對于藥物選擇，NCCN指南經(jīng)歷了2006年對奧沙利鉑價(jià)值的肯定，2010年對FOLFOX化療方案的明確推薦，后又在2011年引入了CapeOX（奧沙利鉑 卡培他濱）方案（證據(jù)等級(jí)2A類），直到2012年更新了CapeOX為1類推薦。可以看到的是在聯(lián)合藥物治療方面已經(jīng)沒有任何爭議，只是在不同藥物（尤其是5-FU）制劑及給藥方式上，有不同的選擇。

（2）治療療程上，NCCN指南及ESMO指南推薦輔助化療療程為6個(gè)月。早期大規(guī)模的三期RCT研究，往往將輔助化療的時(shí)限設(shè)置為1年，但是至少有3項(xiàng)臨床研究在5-FU LV輔助治療的時(shí)代，比較了6~8個(gè)月與12個(gè)月的輔助化療療效，但是并沒有發(fā)現(xiàn)延長到1年的輔助化療對患者生存有任何獲益，故指南中輔助治療的時(shí)長一般都為6個(gè)月。而在著名的IDEA研究中，將化療時(shí)間縮短至3個(gè)月，部分Ⅲ期患者也可以獲得較好的3年DFS。也是基于IDEA研究的結(jié)果，對T1~3、N1的患者治療，NCCN指南將3個(gè)月的CapeOX方案也列入了推薦選擇中。

（3）開始時(shí)間上，一般而言，輔助化療應(yīng)在術(shù)后6~8周內(nèi)開始；實(shí)際上，這個(gè)時(shí)間框的界定在一定程度上具有隨意性，主要是基于在大多數(shù)臨床研究中規(guī)定的是此期限（MOSAIC研究術(shù)后7周內(nèi)開始化療；NO16968研究術(shù)后8周內(nèi)；NSABPC07研究術(shù)后6周內(nèi)）。有兩項(xiàng)薈萃分析表明，延遲術(shù)后輔助化療時(shí)間與患者生存期縮短相關(guān)，提示一旦患者身體評估可行化療，應(yīng)該盡早開始術(shù)后輔助化療。

（4）老年患者治療選擇上，多項(xiàng)回顧性數(shù)據(jù)分析顯示，老年患者能從輔助治療中獲益，但不能證實(shí)從含奧沙利鉑的方案中獲益。2015年，一項(xiàng)薈萃分析顯示，無論在<70歲年齡組還是≥70歲年齡組，CapeOX或FOLFOX都能較5-FU LV組顯著延長DFS（P=0.014）和OS（P=0.045）；證明了只要患者可以耐受，聯(lián)合化療對于高齡Ⅲ期患者有更好的治療效果。

（二）新輔助治療

結(jié)腸癌的術(shù)前治療，主要是新輔助化療，目前仍處于研究階段。其優(yōu)點(diǎn)包括降期，縮小原發(fā)灶，增加手術(shù)機(jī)會(huì)；及早治療臨床或亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；在腫瘤血管和淋巴管未損傷前予以化療，可提高局部藥物濃度；了解藥物敏感性，利于化療藥物選擇；術(shù)前即抑制快速增殖的癌細(xì)胞；減少術(shù)中癌細(xì)胞醫(yī)源性播散。

缺點(diǎn)包括：可能使腫瘤早期進(jìn)展，錯(cuò)過'手術(shù)窗口期'；病灶出現(xiàn)梗阻、穿孔、出血，急診手術(shù)；化療誘導(dǎo)的肝損傷，手術(shù)耐受性差；新輔助化療獲得臨床完全緩解而使手術(shù)切除范圍的確定變得異常困難，而手術(shù)范圍的不確定可能導(dǎo)致術(shù)后腫瘤細(xì)胞的殘留?，F(xiàn)國內(nèi)外有數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)均在開展中，包括英國的FOxTROT研究、法國的ECKINOXE研究以及我們中心的COLARC研究。

本中心前期的二期臨床研究結(jié)果顯示，結(jié)腸癌新輔助化療的有效率較好，臨床緩解率（臨床完全緩解及臨床部分緩解）為68%，病理緩解率[腫瘤退縮程度（tumor regression grade，TRG）≤2]為68%，無患者發(fā)生疾病進(jìn)展，且安全性較高。

對于新輔助化療的探索，主要集中在以下幾個(gè)方面：OS和DFS是否獲益仍需證據(jù)；如何選擇高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的亞群；如何選擇合適化療和靶向治療方案及療程以及能否結(jié)合新輔助放化療。