大家好，我是田更，今天我分享的主題為——萎縮性胃炎腸化生的功能醫(yī)學(xué)管理。準(zhǔn)備這個課題的初衷，是因為我個人在醫(yī)療工作中發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎和腸化生現(xiàn)象非常多見，也很頻繁。在醫(yī)療指南中明確指出萎縮性胃炎和腸化生屬于癌前病變，但在目前的臨床治療中，缺乏規(guī)范化的治療思路和措施，因此，很多醫(yī)生對它的看法也不盡相同。有的醫(yī)生朋友認(rèn)為，萎縮性胃炎會隨著年齡的增大而出現(xiàn)，也被認(rèn)為是一種老年病，或者是因為功能老化而出現(xiàn)的，針對這種情況，有菌殺菌，無菌就繼續(xù)觀察。但我認(rèn)為這是很值得探討的一種現(xiàn)象。今天，我通過功能醫(yī)學(xué)的方式跟大家探討，希望摸索出這方面的合理的管理方法。

內(nèi)容分為三部分：

• 萎縮性胃炎和腸化生的進(jìn)展、關(guān)聯(lián)和主要的發(fā)病機(jī)制

• 通過功能醫(yī)學(xué)思路，重新組合治療方案和措施

• 案例分享，通過案例熟悉并回顧功能醫(yī)學(xué)思路

圖1：胃黏膜損傷不同階段的示意圖

圖1反應(yīng)了胃黏膜損傷的不同階段，我們可以了解如何從健康的胃黏膜進(jìn)展到胃癌的過程，圖中我們可以看到健康的胃黏膜，受到損傷之后的胃黏膜，下一步進(jìn)展就是淺表性胃炎，淺表性胃炎持續(xù)很長之后進(jìn)展成萎縮性胃炎，萎縮性胃炎出現(xiàn)后，胃內(nèi)的環(huán)境發(fā)生改變，最終導(dǎo)致腸化生，進(jìn)而導(dǎo)致異常增生，出現(xiàn)失衡。如果出現(xiàn)高級別的增生，我們稱之為原位癌，繼續(xù)進(jìn)展就會發(fā)展為胃癌。

正常健康的胃部“工作”非常辛苦，食物進(jìn)入體內(nèi)的第一關(guān)卡是通過口腔咀嚼，之后進(jìn)入胃部，再進(jìn)行大量勞作。胃黏膜保護(hù)主要有兩個機(jī)制，第一層機(jī)制是黏液層保護(hù)，這是胃黏膜上皮細(xì)胞分泌的一種粘稠的糖蛋白，厚度大概是0.5毫米，主要起緩沖的作用，減少外界帶來的刺激、損傷或破壞。第二層保護(hù)機(jī)制是：胃上皮細(xì)胞更新?lián)Q代非?？?，一般來說1-3天就能完全更新一次，這樣就能夠保證胃黏膜內(nèi)有源源不斷的新鮮的上皮細(xì)胞，而且新鮮的細(xì)胞可以分泌足夠的粘液。也就是說，健康的胃黏膜是通過這2個原因來保障胃部在受到外界多種刺激后不出現(xiàn)問題。

雖然人體的結(jié)構(gòu)設(shè)計的很精妙，但是隨著生活習(xí)慣的變化，胃腸道黏膜不可避免的會受到嚴(yán)重的損傷。比如生活習(xí)慣中，愛吃火鍋、辛辣、刺激性食物，飲酒、藥物（如抗凝藥）以及三餐不規(guī)律等都會造成胃黏膜損傷。當(dāng)胃黏膜損傷大過它的修復(fù)能力后，胃黏膜就會逐漸受到影響，形成淺表性胃炎。在淺表性胃炎階段，如果可以及時把不良的因素摒棄掉，仍是可以恢復(fù)健康的黏膜狀態(tài)。但是，如果刺激性因素依然存在，胃黏膜的損傷和破壞就會繼續(xù)加重，造成黏膜萎縮，就稱之為萎縮性胃炎。

隨著損傷的進(jìn)一步加重，黏膜上層腺體受到破壞，會逐漸損傷到黏膜下層，就會導(dǎo)致腺體萎縮，形成萎縮性胃炎。當(dāng)然，隨著年齡的增加，這個問題會更容易出現(xiàn)。所以在某種程度上，也可以將萎縮性胃炎稱之為胃黏膜老化的現(xiàn)象。但現(xiàn)在的問題是，老化的現(xiàn)象已經(jīng)大幅度提前，本來會出現(xiàn)在六七十歲的老人身上的問題，現(xiàn)在往往在四五十歲左右的人群中也會出現(xiàn)。這個就是之前所提到的——損傷破壞性的因素，大過它的修復(fù)的因素。

出現(xiàn)萎縮性胃炎以后，胃內(nèi)的環(huán)境就會發(fā)生變化，主要有兩個原因。第一個原因是壁細(xì)胞，其主要生理功能是分泌鹽酸和內(nèi)因子。鹽酸可以維持胃內(nèi)的酸性環(huán)境，使PH值在1.5-2.5左右。內(nèi)因子促進(jìn)維生素B12的吸收，因為內(nèi)因子的存在，可以讓紅細(xì)胞正常生長。第二個原因是主細(xì)胞，主要分泌胃蛋白酶原和一些胃脂肪酶，促進(jìn)蛋白類食物在胃內(nèi)的吸收。目前，主細(xì)胞可以通過血液檢測，通過檢測胃蛋白酶原1和2預(yù)測胃內(nèi)腺體的狀況。主細(xì)胞主要是維持胃內(nèi)酸性環(huán)境，而萎縮性胃炎出現(xiàn)以后。主細(xì)胞就會消失或大幅減少。胃部的黏膜損傷進(jìn)一步加重，同時胃內(nèi)的PH值快速提升，在這個過程中導(dǎo)致的另外一個結(jié)果，是巨幼紅細(xì)胞性貧血。

回顧組織胚胎學(xué)上的一個知識點(diǎn)，在組織胚胎發(fā)展到第四、五周時，人體的食管，胃部和小腸來自同一胚層——第三胚層的前腸，之后隨著不同的信號刺激，逐漸形成食管、胃壁和腸道的細(xì)胞，這意味著，它們有一定的同源性，只是后來受到的信號刺激不同而表現(xiàn)出不同的樣子。

回顧了這個概念之后，那我們就能非常容易地理解腸化生了，因為胃內(nèi)的酸性環(huán)境變化，會接近于腸道的酸性環(huán)境，所以這個時候長出的腺體細(xì)胞會變得偏長一些，類似于腸道的一些腺體。單純的化生其實沒有特別大的危害，只是消化吸收會受到一些影響，這里面出現(xiàn)比較嚴(yán)重的一個問題是什么呢？胃部本身的胃壁黏膜細(xì)胞主要功能是分泌，幫助消化，而演變?yōu)槟c道細(xì)胞的樣子之后，它的主要功能就會發(fā)生改變，轉(zhuǎn)化成吸收功能。所以我們可以簡單的理解為，本來應(yīng)該是分泌出去的東西，現(xiàn)在轉(zhuǎn)化為吸收進(jìn)來，導(dǎo)致很多毒素被吸收并堆積，形成惡性循環(huán)，胃壁黏膜就會更加無法生長，酸堿環(huán)境進(jìn)一步提高。

當(dāng)受到毒素、炎癥不斷的刺激，胃黏膜就會出現(xiàn)過度生長或是過度增殖，我們把它稱為異型增生，或者是另外一個名稱是胃上皮內(nèi)瘤變。瘤變分為輕、中、重三類，其中輕度、中度的增生或者是瘤變，經(jīng)過治療后可以消退或是恢復(fù)。而高級別的瘤變，我們稱為重度增生，也稱為原位癌，必須治療，一般情況下可以在消化道內(nèi)鏡中直接摘掉。

圖2：萎縮性胃炎和腸化生的功能醫(yī)學(xué)矩陣分析

我們把萎縮性胃炎和腸化生的所有相關(guān)的風(fēng)險因素通過功能醫(yī)學(xué)矩陣（圖2）重新組織來看，大家可以發(fā)現(xiàn)，臨床上考慮比較多的主要是關(guān)注消化吸收能力，也就是HP感染和膽汁反流?；氐轿覀兦懊嫠f的有菌殺菌，有膽汁反流就要促進(jìn)膽汁吸收。另外，部分萎縮性胃炎和腸化生是因為自身免疫性疾病所致，在臨床上也會關(guān)注這一點(diǎn)。第三個方面的因素是飲食，腌制食品、高鹽飲食、過辣過燙的食物損傷。除這三點(diǎn)以外，有些醫(yī)生會考慮的更深遠(yuǎn)，他們會考慮到DNA錯配、甲基化不足等。這是臨床上慣常所考慮的四點(diǎn)。

功能醫(yī)學(xué)通過七大系統(tǒng)把相關(guān)風(fēng)險，包括前置、誘因等因素綜合考慮，比較全面。首先在消化吸收能力上，除HP和膽汁以外，還有一個關(guān)鍵因素是腸道菌群失衡，腸道菌群影響HP，以及起到腸道免疫屏障的作用，維持自身免疫平衡，保護(hù)黏膜不受異常損傷。

與菌群失衡相對應(yīng)的還有一個很關(guān)鍵的因素，這是功能醫(yī)學(xué)方面耳熟能詳?shù)囊粋€概念，但在臨床上應(yīng)用不多——腸漏。根據(jù)我現(xiàn)在所做的一些案例，包括一些信息的總結(jié)，基本上存在萎縮性胃炎或者是腸化生的人百分之百的都伴隨腸漏，只是輕重程度不同罷了。如果存在腸漏就會有持續(xù)性的損傷，包括一些毒素的攝入，會導(dǎo)致身體的修復(fù)很緩慢。所以在調(diào)整的過程中，腸漏是不得不重視的一個關(guān)鍵性問題。如果不解決腸漏，萎縮性胃炎和腸化生很難得到修復(fù)和調(diào)整。

我們根據(jù)功能醫(yī)學(xué)的角度，第三個關(guān)鍵的風(fēng)險因素在于防御和修復(fù)能力，這部分我們一般考慮到的是炎癥的損傷，自由基的破壞，一方面是氧化壓力損傷，第二方面是脂肪酸的不平衡，抗炎和發(fā)炎類的脂肪酸之間的不匹配，以及脂肪酸所帶來的黏膜的完整性。第三方面是慢性食物敏感，IgG造成的持續(xù)性的損傷和影響。

第四個功能醫(yī)學(xué)上考慮的因素在于腎上腺的失衡。這里有一個很有意思的現(xiàn)象，在我觀察并跟消化內(nèi)科醫(yī)生交流，以及查找文獻(xiàn)之后發(fā)現(xiàn)一個現(xiàn)象，對于胃炎和腸化生這方面，普遍西醫(yī)并不是特別重視壓力的方面。隨著HP的發(fā)現(xiàn)，臨床上開始把HP作為胃損傷的主要關(guān)鍵因素，而把其他相關(guān)輔助因素如壓力、情志等因素忽視。但是有很多中醫(yī)，包括一些文獻(xiàn)、案例、人群比對等還是在關(guān)注情志方面的因素，研究情志、壓力和胃炎方面的關(guān)聯(lián)。壓力導(dǎo)致胃炎、腸化生主要是兩方面的原因，一是壓力過大會導(dǎo)致sIgA（分泌型免疫球蛋白a）的下降，這個指標(biāo)下降會減少對于消化系統(tǒng)黏膜的保護(hù)能力，導(dǎo)致?lián)p傷破壞增加。二是隨著壓力的增加會導(dǎo)致體液-神經(jīng)-免疫之間的不平衡，包括交感和副交感神經(jīng)之間的紊亂，進(jìn)一步增加炎癥的表現(xiàn)。

第五個因素是通過廣義的角度來講，黏膜修復(fù)需要營養(yǎng)，也就是血液和氧方面，如果伴隨一些循環(huán)系統(tǒng)的問題，比如糖尿病或其他微血管疾病，心肺功能偏差，會在一定程度上影響胃部供血供氧的狀況。在這方面，我們會考慮到原發(fā)性疾病的問題。

第六個因素是生物轉(zhuǎn)化，主要考慮到肝腎的原發(fā)疾病，如果存在肝腎問題，會導(dǎo)致毒素排出或是解毒能力下降，然后在身體內(nèi)產(chǎn)生影響。

第七點(diǎn)是關(guān)于線粒體能量，線粒體能量產(chǎn)生不足的機(jī)制和其他幾個因素不同，線粒體能量會導(dǎo)致萎縮性胃炎和腸化生，但在這方面占的分量不是特別大。但是它最主要的作用是會促進(jìn)萎縮性胃炎或腸化往癌變的方向發(fā)展，這一點(diǎn)稍后我會詳細(xì)解釋。

除七大系統(tǒng)之外，還要考慮前置因素，也就是我們提到的基因錯配，主要是考慮甲基化的因素。功能醫(yī)學(xué)通過MTHFR基因來檢測甲基化的功能狀況，比臨床上更加詳細(xì)，我們可以根據(jù)它的功能狀況個性化地確定補(bǔ)充的劑量和時間。另一個炎癥基因cox2，關(guān)于這方面新的研究也比較火熱，著眼面很廣，稍后可以在下文繼續(xù)了解。

以上是我們通過功能醫(yī)學(xué)矩陣梳理了一下，不同的系統(tǒng)和萎縮性胃炎、腸化生之間的關(guān)聯(lián)，以及功能醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)所考慮的差異點(diǎn)。

我嘗試把剛才提到的五個因素通過列表更加清晰的展示給大家。

1.幽門螺旋桿菌（HP）感染 引起HP感染存在三個機(jī)制，第一個是破壞胃黏膜屏障，HP感染直接破壞黏膜，導(dǎo)致PH值升高，隨著胃內(nèi)的酸堿環(huán)境變化，會促進(jìn)腸化生進(jìn)展。第二個是干擾線粒體的活動，HP會導(dǎo)致線粒體的破壞，線粒體加速老化細(xì)胞的凋亡，如果凋亡出現(xiàn)紊亂，增生出現(xiàn)失衡，就會導(dǎo)致過度增生，從而導(dǎo)致腸化進(jìn)展；第三是直接促進(jìn)炎癥基因COX2還原氧化酶基因的表達(dá)，COX2最終會導(dǎo)致花生四烯酸向前列腺素E2表達(dá)，造成持續(xù)的、頑固的炎癥反應(yīng)或損傷。目前針對HP我們沒有特別的方法，就是四聯(lián)殺菌。

圖3：幽門螺旋桿菌促發(fā)胃癌的關(guān)鍵因素

2.腸道菌群失調(diào) 與HP感染相對應(yīng)的是自身菌群的評估狀況。菌群起著免疫屏障的作用，現(xiàn)代對菌群的研究越來越深入，菌群免疫占人體總免疫70%以上。當(dāng)然，菌群不僅僅和萎縮性胃炎和腸化生相關(guān)，同時也在身體內(nèi)多種角度產(chǎn)生著深遠(yuǎn)的作用。評估腸道菌群是否健康主要通過四個方面來反映：①菌群的多樣性和分類學(xué)的指標(biāo)。土壤的菌群生態(tài)越是穩(wěn)定，就越是健康的良性菌群生態(tài)環(huán)境。②人體內(nèi)正常中性菌的平衡關(guān)系。③乳酸桿菌和雙歧桿菌之間的比例以及④丁酸菌之間的平衡。目前菌群評估都是通過16s檢測。如果大家接觸過這樣的報告，可能會比較熟悉，有機(jī)酸檢測菌群相對不如16s的結(jié)果直接。通過小范圍樣本總結(jié)萎縮性胃炎和腸化生患者的菌群，其特征是乳桿菌的比例普遍偏低，普雷沃氏菌的含量普遍不足，這是我發(fā)現(xiàn)最直接的規(guī)律，另外應(yīng)該還有一些規(guī)律，有待日后觀察和總結(jié)。我們把菌群當(dāng)成一個調(diào)整的標(biāo)志，當(dāng)菌群恢復(fù)健康指標(biāo)后，身體的健康免疫屏障就可以很穩(wěn)固的建立起來。

3.免疫平衡 據(jù)我觀察，食物敏感損傷所占比重比較大。根據(jù)小范圍樣本的總結(jié)，萎縮性胃炎和腸化生均伴有中度或重度的食物敏感，多數(shù)是患者喜歡和經(jīng)常吃的一些食物，堅果、豆類、谷物都存在，但由于樣本較少，所以也缺乏明顯的統(tǒng)計學(xué)差異性。同時我也發(fā)現(xiàn)一個很有趣的現(xiàn)象，就是很少人對肉類和海鮮類敏感。食物敏感的普遍存在，也驗證了腸漏這個現(xiàn)象的普遍存在。

4.COX2環(huán)氧化酶 花生四烯酸向前列腺素合成中的重要限速酶。大量研究發(fā)現(xiàn)，它在許多腫瘤中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，比如胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌包括肺癌中都產(chǎn)生著一定的作用。也有研究證實，2型環(huán)氧化酶在胃癌的癌前病變的不同發(fā)展階段的陽性表達(dá)呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢，在胃癌患者胃黏膜組織和血清中明顯升高。在一項關(guān)于乳腺癌治療的研究過程中，當(dāng)時使用他莫昔芬，研究者發(fā)現(xiàn)一個很有意思的現(xiàn)象，他莫昔芬治療的過程中發(fā)現(xiàn)很多患者胃黏膜的損傷，萎縮性胃炎和腸化生的狀態(tài)突然發(fā)生了改變，開始出現(xiàn)恢復(fù)的跡象。研究發(fā)現(xiàn)他莫昔芬阻斷了COX2的表達(dá)，稱之為脫靶效應(yīng)。通過這個現(xiàn)象再次證實COX2在萎縮性胃炎、胃癌的發(fā)展過程中有直接的作用。雖然現(xiàn)在我們對它認(rèn)識有限，但是圍繞它的方向一定能找到打開的“鑰匙”。

5.線粒體能量 已知的機(jī)制是線粒體有一種凋亡途徑，隨著線粒體的能量不足，凋亡途徑發(fā)生故障，導(dǎo)致老化的、損傷的、應(yīng)該被淘汰的細(xì)胞無法凋亡，導(dǎo)致其繼續(xù)存活，增殖失控導(dǎo)致異型增生。同時因為線粒體的能量不足，會導(dǎo)致原癌基因P53基因的調(diào)控抑制，P53基因開始活化增加表達(dá)。所以，線粒體能量不足是決定了目前狀況癌變風(fēng)險高低的關(guān)鍵因素。目前的腫瘤和功能醫(yī)學(xué)治療也開始越來越重視線粒體機(jī)制的關(guān)聯(lián)。

其他因素還包括免疫風(fēng)險因素、營養(yǎng)元素、高鹽、腌制食品等，在此不再贅述。