高烯醇有機(jī)金屬試劑作為親核試劑可與多種親電試劑發(fā)生反應(yīng)，還可以在過(guò)渡金屬催化劑的作用下轉(zhuǎn)化為β-官能化的醛和酮（圖1, path a）。高烯醇鋅試劑可參與一系列的轉(zhuǎn)化，如對(duì)羰基化合物的加成反應(yīng)、銅催化劑參與的共軛加成以及烯丙基化反應(yīng)。其他高烯醇金屬試劑也可結(jié)合過(guò)渡金屬催化劑發(fā)生C-C鍵或C-X鍵的偶聯(lián)反應(yīng)。

以往的工作中高烯醇鋅試劑的親核反應(yīng)位點(diǎn)通常在C3位，理論上該類試劑同樣可以在C1位發(fā)生親電反應(yīng)，但目前鮮有文獻(xiàn)報(bào)道此類反應(yīng)發(fā)生。（圖1, path b）。最近，加拿大多倫多大學(xué)的Sophie A. L. Rousseaux（點(diǎn)擊查看介紹）課題組報(bào)道了胺作為親核試劑對(duì)高烯醇鋅C1位的親核取代反應(yīng)，以高產(chǎn)率及非對(duì)映選擇性得到反式構(gòu)型的環(huán)丙基胺產(chǎn)物，相關(guān)工作發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上。

圖1. 高烯醇鋅試劑參與的反應(yīng)。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

作者設(shè)想在堿和鋅鹽的作用下，環(huán)丙醇開環(huán)得到高烯醇中間體A，隨后可與胺反應(yīng)得到中間體B，高烯醇鋅試劑同時(shí)具有親電和親核位點(diǎn)，因而可以繼續(xù)發(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng)，最終發(fā)生親核環(huán)化，得到反式的環(huán)丙基胺產(chǎn)物（圖2a）。環(huán)丙基胺化合物是多種商品化藥物分子的核心結(jié)構(gòu)骨架，在藥物合成中具有重要的應(yīng)用價(jià)值（圖2b）。

圖2. 環(huán)丙基胺的合成及其應(yīng)用。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先以環(huán)丙醇1a與嗎啡啉作為模板底物進(jìn)行條件篩選（圖3）。使用Et₂Zn與1a反應(yīng)得到高烯醇中間體，在1,4-二氧六環(huán)中110 ℃條件下反應(yīng)18 h，能夠以64%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物2a，d.r.值大于20:1（圖3, entry 1）。1a的用量提高至1.5當(dāng)量，反應(yīng)的收率可以達(dá)到83%（entry 2）?？紤]到Et₂Zn具有高反應(yīng)活性，可能無(wú)法很好地兼容多種底物官能團(tuán)，他們嘗試其他不同的鋅鹽與無(wú)機(jī)堿組合，最終發(fā)現(xiàn)使用Zn(CN)₂具有最好的反應(yīng)活性，產(chǎn)率可以達(dá)到99%，且1a的用量降低至1.2當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)的對(duì)映選擇性也沒(méi)有明顯降低（entries 4-7）。反應(yīng)在不加入鋅鹽的情況下無(wú)法得到目標(biāo)產(chǎn)物，其他金屬鹽如NaH和MgCl₂對(duì)該反應(yīng)沒(méi)有明顯的促進(jìn)作用（entries 8-9）。

圖3. 反應(yīng)條件的優(yōu)化。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

得到最優(yōu)條件之后，他們對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察（圖4）。不同環(huán)大小的氮雜環(huán)作為親核試劑都能以中等到良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物，含有縮酮、氨基甲酸酯、硝基芳香烴以及不飽和氮雜環(huán)修飾的底物都可以很好地兼容，并以理想的非對(duì)映選擇性得到目標(biāo)產(chǎn)物（2a-2h）。非環(huán)狀的二級(jí)胺在Et₂Zn的作用下具有更好的反應(yīng)活性（2i-2k）。生成雙環(huán)丙基胺產(chǎn)物2l需要加入2.2當(dāng)量的1a。一級(jí)胺參與反應(yīng)時(shí)需要將反應(yīng)的溫度降低至60 ℃，否則會(huì)有其他副產(chǎn)物生成（2m）。以上反應(yīng)中的芐基可以通過(guò)Pd/C催化氫化消除。作者還對(duì)環(huán)丙醇的底物普適性進(jìn)行了考察，反應(yīng)均可以中等至良好的收率得到環(huán)丙基胺（2n-2p），其中2p是藥物Ticagrelor的核心組成砌塊，2u結(jié)構(gòu)中二甲胺基來(lái)源于DMF。

圖4. 底物普適性的考察。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

他們還將該反應(yīng)用于賴氨酸去甲基酶抑制劑GSK2879552的合成中，該藥物分子在臨床中可用于小細(xì)胞肺癌的治療（圖5）。作者以胺類化合物3作為親核試劑與環(huán)丙醇1b反應(yīng)，以兩步50%的收率得到GSK2879552。此外，他們也發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系中加入(IZn)₂CH₂，可以將α-氯代醛通過(guò)一鍋反應(yīng)直接得到環(huán)丙基胺產(chǎn)物。

圖5. 環(huán)丙基胺化反應(yīng)的應(yīng)用。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

為了驗(yàn)證反應(yīng)過(guò)程中可以形成高烯醇鋅中間體，他們還進(jìn)行了對(duì)照實(shí)驗(yàn)（圖6）。trans-1a 和cis-1a 都在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)，分別以大于20:1和18:1的d.r.值得到產(chǎn)物trans-2a，這說(shuō)明了兩種底物都經(jīng)歷了同一個(gè)反應(yīng)中間體（A/B，圖2a)，從而破壞了環(huán)丙基C1位的立體化學(xué)。然而cis-2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下依然得到cis-2a，并沒(méi)有發(fā)生構(gòu)型變化得到更為穩(wěn)定的產(chǎn)物，由此說(shuō)明環(huán)化過(guò)程是不可逆的。

圖6. 反應(yīng)機(jī)理的研究。圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

——小結(jié)——

Sophie A. L. Rousseaux課題組發(fā)展了鋅鹽作用下環(huán)丙醇發(fā)生原位開環(huán)形成高烯醇鋅中間體，并在胺親核試劑的存在下得到高附加值的反式環(huán)丙基胺產(chǎn)物。這種高烯醇鋅試劑對(duì)設(shè)計(jì)新型的有機(jī)反應(yīng)的以及藥物合成都具有重要的意義。

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Electrophilic Zinc Homoenolates: Synthesis of Cyclopropylamines from Cyclopropanols and Amines

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 11357, DOI: 10.1021/jacs.7b07104

導(dǎo)師介紹

Sophie A. L. Rousseaux

http://www./university/faculty/4818