隨著人們生活質(zhì)量的不斷提高，抗衰老的要求日益增強。

而干細(xì)胞具有自我更新、多向分化和旁分泌因子分泌能力，在創(chuàng)傷修復(fù)、組織再生和抗衰老等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，部分研究證實，認(rèn)為補充干細(xì)胞是較為自然和直接的抗衰老方法。

衰老是一個普遍發(fā)生于絕大多數(shù)生物的病理生理過程，隨年齡增加而緩慢出現(xiàn)。衰老機體表現(xiàn)為正常生理功能的不可逆衰退，包括記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、運動能力減弱、相關(guān)激素分泌減少等多種臟器退行性變化，以及老年斑、皮膚褶皺、頭發(fā)稀疏變白等外在表現(xiàn)，是生長抑制和獲得性軀體損傷的累積效應(yīng)。延緩衰老、永葆青春，自古以來就是人類不懈追求的目標(biāo)。

衰老機體中幾乎普遍存在的是組織結(jié)構(gòu)的改變，不僅在微觀和宏觀層面均有明顯表現(xiàn)，而且伴隨著組織功能的損傷和對損傷的反應(yīng)缺失。細(xì)胞是生物體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，衰老細(xì)胞是機體器官衰老、整體衰老的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[1]，因此衰老細(xì)胞的再生成為抗衰老研究的主要方向。

干細(xì)胞具有自我更新和多向分化潛能，是實現(xiàn)細(xì)胞再生的“種子”，機體可通過自身干細(xì)胞的增殖和分化實現(xiàn)細(xì)胞更新；但各個組織器官的干細(xì)胞數(shù)量會隨著年齡的增長而逐漸減少，增殖分化能力也會下降，故而受損的組織器官無法得到及時修復(fù)，導(dǎo)致人體衰老或疾病的發(fā)生[2]。而細(xì)胞療法之一的干細(xì)胞療法，為人類長生不老之夢提供了希望。

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干細(xì)胞與衰老

構(gòu)成人體的200余種細(xì)胞中，大部分為終末分化細(xì)胞，高度分化使其失去了再分裂的能力，最終會衰老、死亡；但同時機體也保留了一部分未分化的原始細(xì)胞，即干細(xì)胞。這些細(xì)胞在特定條件下或者產(chǎn)生新的干細(xì)胞，或者按一定的程序分化形成新的功能細(xì)胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動態(tài)平衡[3]，當(dāng)衰退的進程大于再生長的能力時表現(xiàn)為衰老；如果細(xì)胞再生能力更強，那么組織衰老的進程將被延緩甚至阻斷。

干細(xì)胞的功能、特點使得其在創(chuàng)傷修復(fù)、神經(jīng)再生和抗衰老等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。已有研究證明，干細(xì)胞在心血管疾病、代謝病、帕金森氏綜合征、肝硬化、白血病等多種疾病的治療中療效顯著；而干細(xì)胞抗衰老更是《Science》雜志評選出的1999年度10大科學(xué)進展之一，由此引發(fā)的“再生醫(yī)學(xué)”革命[4]不容小覷。

可想而知，干細(xì)胞抗衰老效應(yīng)的發(fā)揮取決于是否能夠動員足夠數(shù)量的理想的干細(xì)胞。

干細(xì)胞在體內(nèi)的持久性使它們?nèi)菀资艿嚼匣嚓P(guān)毒性代謝物的累積損傷，許多組織中的干細(xì)胞隨著年齡的增長而發(fā)生深刻的變化，最終發(fā)生細(xì)胞死亡、衰老或再生功能的喪失，表現(xiàn)為衰老機體對組織損傷的遲鈍反應(yīng)、增殖活性的失調(diào)和細(xì)胞更新、組織再生功能的下降。老化機體中的干細(xì)胞承受的壓力主要來自體細(xì)胞基因突變、表觀遺傳變化和環(huán)境因素的壓力[5],活性氧（Reactive oxygen species，ROS）等衰老相關(guān)的毒性代謝物、DNA或蛋白質(zhì)損傷，都可影響干細(xì)胞的功能或數(shù)量[6]。

向衰老機體中注入年輕機體的血液、限制熱量或延長壽命的藥物雷帕霉素的使用，也可在一定程度上增強衰老機體的干細(xì)胞功能，使衰老機體呈現(xiàn)更年輕的細(xì)胞狀態(tài)[7]。其機制可能涉及表觀基因組的重新編程、炎性介質(zhì)減少、線粒體功能改善、干細(xì)胞增殖平衡等。

但正如受損DNA的修復(fù)需要識別主要調(diào)節(jié)基因、細(xì)胞的自體吞噬須選擇性可控等[8-9]，由于機制和實現(xiàn)手段的復(fù)雜性，目前通過內(nèi)源性干細(xì)胞的干預(yù)實現(xiàn)抗衰老效應(yīng)還有很長的路要走。而干細(xì)胞抗衰老的另一個方向—使用外源成體干細(xì)胞糾正機體老化問題則研究較為廣泛、應(yīng)用較為成熟。

目前研究關(guān)注的幾種抗衰老干細(xì)胞大量研究發(fā)現(xiàn)，存在于機體整個生命過程中的干細(xì)胞具有抗氧化、抗皺、促進傷口愈合等功能[10]。最直接的證據(jù)是，真皮多能干細(xì)胞（Dermal multipotent stem cells，DMSCs）通過提高I型膠原蛋白水平、增加皮膚厚度防止皮膚老化[11]，并可與真皮干細(xì)胞（Dermal stem cells，DSCs）共同作用增加皮膚前體細(xì)胞的數(shù)量及表皮再生能力。

而可用于抗衰老的外源成體干細(xì)胞主要包括脂肪干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和妊娠組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞；高度未分化的胚胎干細(xì)胞也有少量應(yīng)用，其中多能干細(xì)胞來源廣泛且不涉及倫理問題，成為目前國際上研究和應(yīng)用最多的干細(xì)胞種類。

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可用于抗衰老的干細(xì)胞分類

（1）脂肪干細(xì)胞：脂肪組織是一種可再生的干細(xì)胞來源，多數(shù)脂肪干細(xì)胞來源于脂肪組織中的纖維組織和血管壁，少數(shù)游離于脂肪間。脂肪干細(xì)胞可分化成骨骼、脂肪、心肌、神經(jīng)等多種組織，同時釋放重要的生長因子、細(xì)胞因子來促進傷口愈合、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、減少瘢痕形成和抗衰老[12]。

在抗衰老應(yīng)用中，脂肪干細(xì)胞不僅可以作為填充劑，還可成為永久性的再生劑，其分化能力強，因而抗衰老效果明顯，療效持久。在異體移植對衰老模型大鼠體內(nèi)自由基影響的動物實驗揭示，經(jīng)靜脈注射脂肪源干細(xì)胞的大鼠體內(nèi)超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平升高，抗氧化能力增強，衰老進程得以延緩[13]；脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞的移植對改善面部肌肉萎縮和面部脂溢患者的癥狀效果明顯，其與透明質(zhì)酸的聯(lián)合使用還能實現(xiàn)光老化皮膚的修復(fù)[14]。

方便實現(xiàn)自體移植則是脂肪干細(xì)胞抗衰老應(yīng)用的無可替代的優(yōu)勢，使用過程中幾乎不存在安全性問題。

（2）骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：包括造血干細(xì)胞、間葉基質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，是一個多能間充質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)群體，可用于電離輻射等所致組織損傷的修復(fù)及再生，在組織損傷的再生作用中，既可分化為功能性實質(zhì)細(xì)胞，又可為其他細(xì)胞創(chuàng)造生長的微環(huán)境[15]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞已作為疾病或損傷組織再生的有力工具[16]，用于軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等的潛在分化。

（3）妊娠組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞：具有比成體來源的間充質(zhì)干細(xì)胞更強的增殖能力，且干細(xì)胞產(chǎn)率高于骨髓，可調(diào)節(jié)多個生物學(xué)過程，如血管生成、形態(tài)發(fā)生、組織再生和細(xì)胞存活。作為基于細(xì)胞的組織再生療法的重要實現(xiàn)手段，這種外源性間充質(zhì)干細(xì)胞的移植對減少瘢痕、促進組織再生的作用已在模型動物或臨床試驗中得以顯現(xiàn)[18]。

值得注意的是，臍血/臍帶中干細(xì)胞具有無腫瘤污染、增殖能力強、采集方便、免疫活性低、對供者無不利影響等優(yōu)點，可以成為理想的抗衰老干細(xì)胞來源。

（4）胚胎干細(xì)胞：胚胎是多能干細(xì)胞的主要來源，可以誘導(dǎo)分化出血液、內(nèi)皮、心肌、骨骼、神經(jīng)等細(xì)胞。動物實驗表明，人胚胎干細(xì)胞向衰老小鼠損傷組織植入，可產(chǎn)生激活抗衰老信號的可溶性蛋白，發(fā)揮抗衰老作用[21]。但由于倫理學(xué)問題，胚胎干細(xì)胞的臨床應(yīng)用受限。

（5）其他：如人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs），也已證實可以治療特異性皮膚病或者使皮膚返老還童[22-23]。

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干細(xì)胞抗衰老的機理

干細(xì)胞抗衰老除了干細(xì)胞本身在組織微環(huán)境作用下，多向分化為組織細(xì)胞，替代衰老死亡的細(xì)胞外，還具有強大的分泌功能，分泌一些生長因子、細(xì)胞因子，提升機體抗自由基能力，發(fā)揮促進血管生成及細(xì)胞增殖分化、抑制炎癥反應(yīng)及趨化性、調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附及遷移的功能，刺激組織細(xì)胞的再生、修復(fù)功能，加速傷口愈合和組織重塑，達到對抗衰老的目的。

（1）脂肪干細(xì)胞：可分泌多種具有神經(jīng)保護作用的因子，如金屬蛋白酶組織抑制因子-1（The tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及富含半胱氨酸型酸性蛋白（The secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC），通過對AKT Ser473磷酸化的影響，抑制光感受器損傷和視網(wǎng)膜功能障礙后的光致細(xì)胞死亡，在視網(wǎng)膜損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，有效糾正退行性視網(wǎng)膜病變。

脂肪干細(xì)胞分泌的其他細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子、纖維生長因子、抗纖維化的細(xì)胞因子等，主要通過促進血管再生與血管穩(wěn)定、提升皮膚成纖維細(xì)胞的功能、免疫調(diào)節(jié)、中和活性氧等機制發(fā)揮作用。還可分化為各種皮膚細(xì)胞等[24-25]，是目前抗衰老最具潛力、最實用的新手段。

（2）骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：生長因子的缺失可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬和衰老，并通過AKT、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinases，ERK）信號通路的抑制下調(diào)細(xì)胞干性。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠分泌多種生長因子和細(xì)胞因子，甚至被比作生長因子工廠。這些生長因子和細(xì)胞因子可通過調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和分化發(fā)揮自分泌作用，如成纖維細(xì)胞生長因子2（Fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2）和FGF-4可快速誘導(dǎo)AKT的活化，隨后ERK被激活，細(xì)胞增殖能力大大提高，而肝細(xì)胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）維持著細(xì)胞分化潛能[26]，從而促進受損組織和器官的愈合。

間充質(zhì)干細(xì)胞還可以分泌白細(xì)胞介素6（Interleukin 6，IL-6）、IL-12、IL-14、白血病抑制因子、粒細(xì)胞集落刺激因子等造血功能必需的細(xì)胞因子，以及膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)因子[27]，從多個角度發(fā)揮抗衰老作用。

（3）妊娠組織來源的間充質(zhì)干細(xì)胞：從胎盤和臍帶組織中分離出的間充質(zhì)干細(xì)胞，經(jīng)體外培養(yǎng)，其上清液中可檢測出多種血管生成、傷口愈合相關(guān)因子的分泌[28]，包括IL-6、IL-8、轉(zhuǎn)化生長因β1（Transforming growthfactor-β1，TGF-β1）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte

chemoattractant protein 1，MCP-1）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF）等，為維持體內(nèi)微環(huán)境，以及在創(chuàng)傷和潰瘍治療的臨床應(yīng)用提供了分子基礎(chǔ)。

在眾多的細(xì)胞因子中，具美白作用的有TGF-β等；具抗皺作用的有TGF-β、HGF、VEGF、胰島素樣生長因子（Insulin-like growth factor，IGF）等；具傷口愈合作用的有VEGF、血小板源性生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、HGF等；具抗氧化能力的有HGF、IGF、IL-6、色素上皮細(xì)胞衍生因子（Pigmentepithelium-derived factor，PEDF）、SOD等[29-32]，干細(xì)胞激活因子在修復(fù)皮膚損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用[38]。

綜上所述，干細(xì)胞失能、衰老、丟失或凋亡導(dǎo)致了皮膚的老化。以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療，或輔以適當(dāng)?shù)乃幬?，可解除包括端粒酶變短、雌激素丟失、過量ROS產(chǎn)生在內(nèi)的信號級聯(lián)，從而控制老化進程。自我更新、多向分化和旁分泌因子的分泌正是各種干細(xì)胞發(fā)揮抗衰老作用、促進皮膚再生的機制之所在。

干細(xì)胞的使用還存在一些不利的方面，像胚胎干細(xì)胞使用過程中的倫理學(xué)問題、大規(guī)模干細(xì)胞制備的標(biāo)準(zhǔn)問題等。鑒于這些認(rèn)識，來源于自身脂肪組織的再生細(xì)胞及其皮下組織的應(yīng)用有望成為皮膚再生的標(biāo)準(zhǔn)策略；為避免機體老化后干細(xì)胞干性減弱，進行自體干細(xì)胞的早期儲存不失為一種明智的選擇，但亟需規(guī)范行業(yè)發(fā)展，完善管理辦法，保證質(zhì)量可控、評價標(biāo)準(zhǔn)可靠，特別是安全性和細(xì)胞干性的評價。

對于外源成體干細(xì)胞的抗衰老應(yīng)用，可以嘗試細(xì)胞因子替代療法，降低技術(shù)門檻。而從促進干細(xì)胞動員的角度發(fā)現(xiàn)新的抗衰老干預(yù)靶點，必將催生新型藥物的發(fā)展，乃至衰老機制的最終破解。

參考文獻（略）

內(nèi)容丨皮皮蝦

編輯丨暖手同學(xué)