腎癌是常見惡性腫瘤，復發(fā)遠處轉(zhuǎn)移幾率高達52%-84%，20%-30%同期轉(zhuǎn)移，20%-40%術(shù)后轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移后5年生存率僅約10%。截至目前，晚期腎癌靶向治療已經(jīng)十年，十年經(jīng)驗給予了我們許多收獲和反思。

腎癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率

腎癌靶向治療的經(jīng)典治療藥物索拉非尼和舒尼替尼，單一靶向治療僅延長晚期腎癌2.6-4.6月生存時間，治療效果不盡人意。后續(xù)出現(xiàn)的阿昔替尼、培唑帕尼等藥物，無進展生存時間為6-12個月，總體生存時間為1-2年，其ORR最高為32%，療效CR罕見。

單一靶向藥物的療效

在靶向序貫治療方面，晚期腎癌OS僅約30個月。

靶向序貫治療療效

在免疫治療方面，納武利尤單抗對晚期腎癌PFS的改善效果與依維莫司無顯著差異（4.6m VS 4.4m），OS僅延長5.4個月，而其他免疫治療藥物ORR為7%-29%，PFS為2.7-8.2m，OS為18-28.9m，整體而言，單用PD-1抑制劑治療晚期腎癌療效有限。

納武利尤單抗對比依維莫司治療晚期腎癌

于是，研究人員聯(lián)想到了靶向聯(lián)合免疫治療的新模式。靶向藥物的特點是起效迅速，長期緩解比例不多，而PD-1抑制劑的特點是作用緩慢，可長期緩解。若能TKI聯(lián)合PD-1抑制劑治療是否就能達到早期應答和持續(xù)緩解的效果呢？

國際上兩個前瞻性的小樣本研究，分別為帕博利珠單抗+阿昔替尼和帕博利珠單抗+樂伐替尼，前者ORR為73.1%，PFS為20.9個月，后者ORR為83%，PFS為18個月，靶向聯(lián)合免疫增效已初露崢嶸，但遺憾的是，靶向免疫聯(lián)合完全緩解率仍低于10%。

靶向免疫聯(lián)合治療的緩解率

另外，非透明細胞癌、特殊部位病灶（如骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移等）治療手段的療效依舊很差。在晚期腎癌患者中，醫(yī)生時?？赡苡鲆妰?yōu)勢病灶持續(xù)進展，特殊部位療效差癥狀重，腎功能差不能耐受手術(shù)，非透明細胞癌療效差等等。

對此，中山大學腫瘤醫(yī)院在晚期腎癌治療探索之路上，總結(jié)了一套自己的模式，即TKI+抗PD-1/PD-L1+SBRT是行之有效的辦法。

優(yōu)勢病灶持續(xù)進展，使用SBRT前后

椎體轉(zhuǎn)移灶，使用SBRT前后

非透明細胞癌，使用SBRT前后

SBRT（立體定向放療）突破傳統(tǒng)放射抗性，擁有著適形、小野、大劑量，可分割1-5次，療程短，生物效應高，療效不依賴于傳統(tǒng)敏感性等特性。

傳統(tǒng)觀念認為腎癌對常規(guī)劑量放射不敏感，射線導致腎癌細胞死亡率低。上個世紀90年代，國外學者在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，腎癌細胞的致死率隨著單次放射劑量的增加而顯著提高。此外，他們在腎癌裸鼠模型中證實了大分割照射（48Gy/3F）對腎癌細胞的致死效果，在照射7周后切除腫瘤，未發(fā)現(xiàn)癌細胞存活。以上結(jié)果為后來臨床上采用大分割的立體定向放療治療腎癌奠定了基礎。

植入腎癌細胞的裸鼠模型中，大分割照射的療效

文獻報道SBRT在晚期腎癌中可獲得80%-90%的局控率，NCCN指南和EAU指南也初步認可腎癌轉(zhuǎn)移灶使用SBRT治療。

腎癌腦轉(zhuǎn)移的患者，中位生存時間一般為3-6個月，若采用SBRT治療，1年腦轉(zhuǎn)移灶局控率可達90%；肺、骨、肝、腎上腺、淋巴結(jié)等是腎癌常見的顱外轉(zhuǎn)移部位，針對這些部位的立體定向放療，2年局部控制率高達90%左右；腎癌骨轉(zhuǎn)移灶放療，1-3年局控率可達80%-90%，滿意止痛率為82%，因此SBRT也成為脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療的核心手段；對于手術(shù)不可切除的晚期腎癌、以及具有手術(shù)禁忌癥的患者，立體定向放療是可考慮的局部治療方法之一，2年局控率達90%以上。

腎癌腦轉(zhuǎn)移灶放療的中腫實例

腎癌淋巴結(jié)復發(fā)灶放療的中腫實例

腎癌骨轉(zhuǎn)移灶放療的中腫實例

SBRT安全性方面，根據(jù)中腫治療經(jīng)驗：2016年至今，SBRT治療腎癌 105人次，中位隨訪時間9.4月，僅3個病灶放療后進展，ORR 86.7%，CR 20%，1年局控率97.4%，2年 90.9%，其中1-2度胃腸反應31%、1-2度皮膚反應15.5%，1-3度放射性神經(jīng)炎 10.3%（3度1.7%）。

所以總體而言，SBRT的安全性是可控的，療效是可喜的。

雖然SBRT始于局控，但并不止于局控。放療與靶向治療聯(lián)合可達到腫瘤血管正?；?，提高氧合，放療增敏，提高控瘤效率的效果。一項回顧性研究結(jié)果顯示: 放療聯(lián)合靶向治療1年局控率對比單用SBRT和單用靶向治療，分別為96% vs 80% vs 43%。

另外，SBRT對于腎癌還有免疫調(diào)控效應，轉(zhuǎn)換不利于免疫發(fā)揮作用的腫瘤微環(huán)境為有利的，具體機制為：SBRT不僅可以直接作用于腫瘤細胞，引起腫瘤凋亡，還作用于腫瘤旁的基質(zhì)細胞和腫瘤血管，破壞腫瘤生長的環(huán)境，進一步促進腫瘤消退。而腫瘤在凋亡消退過程中會釋放腫瘤壞死因子等細胞免疫活性分子，可刺激機體免疫應答，從而引起身體其他部位的腫瘤的縮小和控制，這又被稱為“遠隔效應”。

SBRT對腎癌的免疫調(diào)控效應

“遠隔效應”在單純放療中發(fā)生的概率約為5%，SBRT中發(fā)生的概率約為10%-15%，而在SBRT聯(lián)合免疫治療中可達到20%-30%。

目前，中腫關于TKI+SBRT治療的晚期腎癌的臨床試驗正在進行中并已經(jīng)入組了一部分患者，SBRT+抗PD-1治療的晚期腎癌臨床研究也正在積極籌備進行中，希望到時能給國內(nèi)的患者帶來更多的曙光。

Q1：腎癌骨轉(zhuǎn)移患者做完放療后持續(xù)出現(xiàn)骨痛，有什么針對性的治療策略？

何立儒：放療后出現(xiàn)骨痛需根據(jù)具體原因具體分析。若是腫瘤無縮小，持續(xù)壓迫脊髓，骨痛將繼續(xù)存在；若患者除了脊髓壓迫外，仍存在壓縮性骨折，在其未得到糾正前，骨痛將繼續(xù)存在；若是患者放療半年后出現(xiàn)以麻木或功能障礙為主的疼痛，則可懷疑是放射性神經(jīng)痛，此時需要做功能性的鍛煉和營養(yǎng)神經(jīng)治療。

Q2：對于多處轉(zhuǎn)移的患者，放療的要點？腦轉(zhuǎn)移的療效如何？

何立儒：對多處轉(zhuǎn)移的患者，全身治療是極為重要的。在放療部位的選擇上，若患者ECOG PS≥1分，建議積極治療，選擇影響機體功能或有伴隨癥狀的部位，以及優(yōu)勢病灶進行放療。而SBRT治療腦轉(zhuǎn)移患者，對比未行放療和全腦放療，能顯著延緩疾病進展，總生存期可達25個月（全腦放療僅4.3m）。同時，腦轉(zhuǎn)移的預后也與腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量和患者的身體狀況相關，若腦轉(zhuǎn)移數(shù)量≤3個且全身病灶控制較好，患者預后相對較好；若腦轉(zhuǎn)移數(shù)量多且全身病灶控制差，SBRT主要以減輕患者局部癥狀為主。

Q3：SBRT時機如何選擇？

何立儒：若患者病灶在藥物可控的范圍內(nèi)，盡早的進行SBRT，預后更佳。若患者已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，部分病灶進行SBRT，只能達到姑息減癥，改善生活質(zhì)量的效果，而無法達到延長生存周期的目標。所以推薦患者在耐藥進展之前，接受SBRT減瘤治療，對于寡轉(zhuǎn)移患者，意義更大。