• 餐后高甘油三酯血癥診斷和治療的意義

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作者：王鼎予 陳丹陽(yáng) 王宇輝 劉國(guó)慶

文章來(lái)源：中華心血管病雜志,2018,46( 5 )

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三、餐后HTG致動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制

現(xiàn)在普遍接受的HTG致動(dòng)脈粥樣硬化的兩方面因素都代表了餐后HTG的顯著特征。一方面認(rèn)為VLDL上的TG降解障礙使LDL的TG比例增加，在肝脂酶等作用下形成了sdLDL，增加了LDL的致病性；同時(shí)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的脂蛋白之間的脂質(zhì)交換，使得HDL上的TG比例增加，影響HDL功能。

另一方面認(rèn)為，CM殘粒和VLDL殘粒增加，這些脂蛋白殘粒（remnant lipoprotein particles, RLP）膽固醇含量比LDL還高，可以進(jìn)入內(nèi)皮下被巨噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞。從血管的病變過(guò)程看，內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的第一步。

2016年的一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)TG是影響內(nèi)皮功能的獨(dú)立因素。餐后富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins，TRL）誘導(dǎo)VCAM-1、PECAM-1、TLR-4、CD40和PAI-1等促炎基因上調(diào)，增加氧化應(yīng)激，造成內(nèi)皮功能受損。Apo C3能夠抑制TG降解和脂蛋白殘粒的受體代謝途徑，TRL中過(guò)表達(dá)的Apo C3可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增值，VCAM-1的表達(dá)和ROS的產(chǎn)生，在餐后HTG和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中起重要作用。

由于餐后HTG人群一般都伴有其他代謝疾病，單獨(dú)研究動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有困難，因此在動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上將影響因素單一化，再將結(jié)論放回到人群中驗(yàn)證，對(duì)病理機(jī)制的研究非常有必要。由于小鼠的脂代謝和人類差距比較大，例如小鼠不表達(dá)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，小鼠肝臟和小腸都編輯Apo B48，小鼠血漿脂蛋白以HDL為主，以下調(diào)肝臟中膽固醇的合成和上調(diào)肝臟中膽汁酸的合成應(yīng)對(duì)飲食中膽固醇含量的上升，特殊飼料無(wú)法誘導(dǎo)小鼠HTG和2型糖尿病。

基于小鼠模型的實(shí)驗(yàn)往往得不出和人類相同的結(jié)論，例如他汀在最初的研究中，對(duì)小鼠無(wú)作用，后來(lái)在大動(dòng)物模型中才證實(shí)了其藥效。小鼠對(duì)他汀的耐受劑量也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人類。因此使用便利和類人化的餐后HTG的動(dòng)物模型是研究中重要的一環(huán)，現(xiàn)在很多現(xiàn)象提示倉(cāng)鼠可能是一個(gè)脂代謝類人化的動(dòng)物模型。

四、診斷

丹麥從2009年就已經(jīng)開(kāi)始推廣非禁食狀態(tài)下的TG測(cè)定。2011年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)的共識(shí)提出非禁食狀態(tài)TG測(cè)定作為一種篩查手段，若超過(guò)2.26 mmol/L,需要進(jìn)一步測(cè)定空腹TG來(lái)判斷是否需要干預(yù)。2014年，歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)也推薦將非禁食狀態(tài)下的TG控制在2 mmol/L以下。

2015年，White等通過(guò)對(duì)28 345名健康婦女的分析，認(rèn)為餐后HTG的臨界標(biāo)準(zhǔn)為1.98 mmol/L（175 mg/dl）。2016年，基于歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)和歐洲臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)共識(shí)提出，當(dāng)非禁食狀態(tài)下TG>5.0 mmol/L，需要測(cè)定禁食狀態(tài)下的TG。

TG超過(guò)臨界值并且持續(xù)一定的時(shí)間才會(huì)顯現(xiàn)血管效應(yīng)，我們認(rèn)為診斷餐后HTG至少需要包含兩個(gè)要素，即判斷餐后血脂屬于異常升高的臨界值和超過(guò)臨界值持續(xù)的時(shí)間。受驗(yàn)者的進(jìn)食狀態(tài)還必須有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)作為前提。

目前臨床檢測(cè)餐后HTG尚無(wú)像糖耐量檢測(cè)一樣統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)配方和檢測(cè)時(shí)間。脂耐量試驗(yàn)用高脂餐后每隔1~2 h取樣得到的動(dòng)態(tài)變化計(jì)算曲線下面積可精確獲得血脂代謝狀況，但費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不適合用于大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查和臨床檢驗(yàn)。

2011年，雅典專家小組建議的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定方法為：禁食8 h后，口服75 g脂肪，25 g糖類與10 g蛋白質(zhì)，餐后4 h的血漿TG可以較好地反映機(jī)體的脂代謝情況，同時(shí)也最能反映心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。理想狀態(tài)為任何時(shí)間血漿TG<2.5 mmol/L（220 mg/dl）。

劉玲等研究發(fā)現(xiàn)，受試者空腹后進(jìn)食含有脂肪50 g，蛋白質(zhì)28 g和碳水化合物60 g的高脂餐后,冠心病患者餐后4 h血漿TG水平增長(zhǎng)值的相關(guān)性最顯著，可以作為冠心病患者餐后血漿TG變化曲線下面積（AUCTG）替代指標(biāo)。血漿Apo B48、Apo C3、Apo E、RLP-C、RLP-TG、HDL-C等含量理論上都是餐后TRL代謝中的重要生物標(biāo)志物。

其中Apo B48是CM的特征性分子，通過(guò)分析脂耐受試驗(yàn)中血漿Apo B48含量的變化也可以評(píng)估餐后TG代謝的狀況。脂耐量實(shí)驗(yàn)或者生物標(biāo)識(shí)物，哪一個(gè)能夠更好和更便捷地反映餐后HTG和血管的損害，需要進(jìn)一步臨床實(shí)驗(yàn)和新儀器的開(kāi)發(fā)。

（未完待續(xù)【接下文】）