由于MDS極大的異質(zhì)性，MDS的診斷沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”。先后出現(xiàn)FAB標(biāo)準(zhǔn)（見表3）、WHO標(biāo)準(zhǔn)（見表3）、英國血液學(xué)會指南和美國NCCN指南等。2006年底，NCCN、MDS國際工作組（IWG）、歐洲白血病網(wǎng)（ELN）等代表專家在維也納提出了MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的新建議（見表4）。與維也納標(biāo)準(zhǔn)對照不難發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AB標(biāo)準(zhǔn)、WHO標(biāo)準(zhǔn)更側(cè)重于MDS的分型，它們并沒有完全解決MDS的診斷問題，也未能包括這些年關(guān)于MDS的免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)進(jìn)展。維也納標(biāo)準(zhǔn)著重于MDS的診斷，其中關(guān)于MDS分型采用的是WHO標(biāo)準(zhǔn)。

1、 FAB標(biāo)準(zhǔn)和WHO標(biāo)準(zhǔn)

1982年FAB協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的FAB標(biāo)準(zhǔn)（見表3），主要根據(jù)MDS患者外周血和骨髓細(xì)胞分化發(fā)育不良特征（病態(tài)造血）、特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞數(shù)、Auer小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血（refractory anemia，RA）、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多向白血病轉(zhuǎn)變型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-單核細(xì)胞性白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）。FAB分型使國際上第一次有了統(tǒng)一的MDS分型標(biāo)準(zhǔn)，也能較好地吻合MDS預(yù)后生存曲線。

1997年WHO開始修訂FAB的分型方案（見表1），于2001年發(fā)表。WHO提出僅一系病態(tài)造血（發(fā)育異常）的形態(tài)學(xué)改變也可考慮MDS可能。WHO系統(tǒng)認(rèn)為造血系統(tǒng)腫瘤分類不僅依靠形態(tài)學(xué)，還要結(jié)合細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo)來確定疾病本質(zhì)，認(rèn)為骨髓原始細(xì)胞達(dá)20%即為急性白血病，將RAEB-t歸為急性髓系白血?。ˋML），并將CMML歸為MDS/MPD（骨髓增殖性疾?。?，保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且將RA或RAS中伴有2系或3系增生異常者單獨列為難治性細(xì)胞減少伴多系異常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD），將僅有5號染色體長臂缺失的RA獨立為5q^-綜合征；還新增加了MDS未能分類（u-MDS）。

2008年WHO的再次修訂了MDS的分型標(biāo)準(zhǔn)（見表2）。增加了1系血細(xì)胞減少的MDS：難治性中性粒細(xì)胞減少（RN）和難治性血小板減少（RT）。

表1  MDS的FAB、WHO分型

表2  2008年MDS的WHO分型

說明：*RCUD中有時可見兩系血細(xì)胞減少，全血減少者應(yīng)診斷為MDS-U；

#如果骨髓中原始細(xì)胞<5%，但血液中在2%到4%，診斷分型為RAEB-1；

#如果骨髓中原始細(xì)胞<5%，但血液中為1%，診斷分型為MDS-U；

§如果骨髓Auer小體陽性，血液中原始細(xì)胞<5%，骨髓原始細(xì)胞中<10%，則應(yīng)診斷分型為RAEB-2。

2、維也納標(biāo)準(zhǔn)

維也納標(biāo)準(zhǔn)（表3）提出了MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)。MDS首先滿足兩個必要條件：持續(xù)血細(xì)胞減少和排除其他疾患。MDS診斷滿足兩個必要條件和一個確定標(biāo)準(zhǔn)即可。

當(dāng)患者未達(dá)到確定標(biāo)準(zhǔn)，如：染色體核型異常不典型，發(fā)育異常（形態(tài)學(xué)病態(tài)造血）＜10%，原始細(xì)胞比例4%等，而臨床表現(xiàn)高度疑似MDS，如輸血依賴的大細(xì)胞性貧血，應(yīng)進(jìn)行MDS輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測（見表3），符合者基本判斷為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系腫瘤，此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進(jìn)行，或結(jié)果呈陰性，則對患者進(jìn)行隨訪，定期檢查以明確診斷。

表3  MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)

病理活檢有很大意義，是骨髓涂片的必要補(bǔ)充（表4）。要求在髂后上嵴取骨髓組織不得少于1.5cm長。是否為低增生性，由患者年齡校正的標(biāo)準(zhǔn)確定：骨髓組織切片中造血組織面積縮小，年齡60歲以下造血組織＜30%，60歲以上者＜20%。所有懷疑為MDS的患者均進(jìn)行免疫組化（immunohistochemical, IHC）標(biāo)志檢測，最少要包括：CD34 (造血祖細(xì)胞)，巨核細(xì)胞標(biāo)志(CD31、CD42、或CD61)，和類胰蛋白酶(肥大細(xì)胞相關(guān)抗原)。診斷有困難，或鑒別診斷需要還可以增加其他組化抗體（表5）。

鑒于原始細(xì)胞比例在MDS的分組和預(yù)后很重要，維也納標(biāo)準(zhǔn)中對于以CD34免疫組化確定活檢標(biāo)本CD34⁺祖細(xì)胞非常重視。由于血管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)CD34，所以CD34免疫組化還能顯示MDS的血管新生情況，也因為如此，在微血管密度很高時，這會影響到對CD34⁺祖細(xì)胞比例計數(shù)的準(zhǔn)確性。CD34免疫組化另一局限是少部分MDS的祖細(xì)胞是CD34陰性的，但以CD117代替檢測可能有用。總的來說，CD34免疫組化是一個可以直接計數(shù)造血祖細(xì)胞（原始細(xì)胞）的方法。CD34免疫組化亦能顯示出在骨髓涂片細(xì)胞學(xué)計數(shù)中常?？赡鼙缓鲆暤脑技?xì)胞，如呈彌散狀輕度增多的原始細(xì)胞，或緊湊一起小的原始細(xì)胞浸潤灶。因此，所有MDS患者均須進(jìn)行CD34免疫組化檢測，尤其骨髓涂片未能做出結(jié)論時。

未成熟祖細(xì)胞的異常定位（atypical localization of immature progenitor, ALIP）在MDS的診斷和預(yù)后中有一定作用。用CD34免疫組化也能確定之。但ALIP這一名稱目前看來并不準(zhǔn)確，因為最初ALIP描述的祖細(xì)胞不在血管或骨內(nèi)膜表面附近，但實際上，在血管或骨內(nèi)膜表面附近的祖細(xì)胞也未完全被排除在外，此種情況被稱為“CD34⁺祖細(xì)胞多灶性集聚（multifocal accumulation of CD34⁺ progenitor cells）”。因此，維也納標(biāo)準(zhǔn)建議將“CD34⁺祖細(xì)胞多灶性集聚”，與“CD34⁺祖細(xì)胞ALIP”合并為“CD34⁺祖細(xì)胞多灶性集聚”，而取消ALIP這一名稱。

巨核細(xì)胞的標(biāo)志(IHC: CD31、CD42，或CD62)能夠確定巨核細(xì)胞的不典型集聚（群落或簇狀）和形態(tài)學(xué)的異常。只要病理切片觀察得足夠多，幾乎所有MDS患者可以看到巨核細(xì)胞的分布和形態(tài)學(xué)的異常。

類胰蛋白酶能顯示出呈蜘蛛狀外形的肥大細(xì)胞，其散落在骨髓各處，在MDS中幾乎均增高。部分MDS患者有血清類胰蛋白酶水平升高。若骨髓中肥大細(xì)胞呈簇狀聚在一起和/或表達(dá)CD25，或血清中類胰蛋白酶水平非常高時，可能存在肥大細(xì)胞增多癥，應(yīng)進(jìn)行KIT基因突變檢測。

表4  MDS病理活檢的意義

表5  MDS病理活檢推薦組化抗體

*極少數(shù)MDS患者的原始細(xì)胞CD34陰性，但CD117陽性。原始細(xì)胞類胰蛋白酶反應(yīng)很弱或陰性。

#單核/巨噬細(xì)胞用于鑒別未成熟單核細(xì)胞和原始細(xì)胞(CMML vs. AML)。

維也納標(biāo)準(zhǔn)本質(zhì)上是結(jié)合MDS研究結(jié)果的一個多參數(shù)綜合診斷體系，而且是動態(tài)的，將MDS的診斷指標(biāo)分為必要標(biāo)準(zhǔn)、確定標(biāo)準(zhǔn)和輔助標(biāo)準(zhǔn)，對目前眾多的MDS診斷指標(biāo)進(jìn)行了一次分級處理，指出這些指標(biāo)在MDS診斷中的地位，并且將MDS診斷分為了確定MDS、疑似MDS。還提出了意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥[Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS]。

ICUS這一概念是在2005年日本長崎第八屆MDS研討會上，由學(xué)者M(jìn)ufti G提出的，定義如下：①持續(xù)（≥6月）一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞（Hb<110g/L）；中性粒細(xì)胞（ANC<1.5×10⁹/L）；巨核細(xì)胞（BPC<100×10⁹/L）；②不能滿足MDS的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)；③不能由其他血液系統(tǒng)疾病或非血液系統(tǒng)疾病疾病。

有些ICUS可能是MDS或MDS前期，如輸血依賴的大細(xì)胞性貧血，需要對其進(jìn)行隨訪，定期檢測，以確定或排除MDS。ICUS診斷要點見表6。

表6  ICUS診斷要點

*包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53

3、 預(yù)后分期

MDS的預(yù)后評分方法很多，現(xiàn)在較公認(rèn)仍是1997年MDS國際工作組提出的MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS），其根據(jù)800多名僅輸血支持的MDS患者自然轉(zhuǎn)歸分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常、骨髓中原始細(xì)胞數(shù)量及血細(xì)胞減少程度是影響MDS患者AML轉(zhuǎn)化和生存期的獨立預(yù)后因素，評分如下：低危 0分；中危-1（Int-1） 0.5-1分；中危-2（Int-2） 1.5-2分；高?！?.5分（見表7）。此預(yù)后積分系統(tǒng)提出有助于MDS治療研究的標(biāo)準(zhǔn)化，允許對發(fā)表的不同研究資料進(jìn)行比較，并對MDS患者選擇Allo-HSCT和其他治療提出建議。

表7  MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）

^＊中性粒細(xì)胞<1.5×10⁹/L，血紅蛋白<100g/L，血小板<100×10⁹/L。

低危、INT-1、INT-2、高危MDS的中位生存期分別為5.7、3.5、1.2和0.4年，且隨年齡增高縮短；25%AML轉(zhuǎn)化率則分別為9.4、3.3、1.1和0.2年，亦與年齡相關(guān)。IPSS表明MDS預(yù)后與血細(xì)胞減少程度、原始細(xì)胞數(shù)、染色體及年齡相關(guān)。目前對MDS的治療多依據(jù)IPSS預(yù)后分組。雖然IPSS被廣為接受，但還是有新的指標(biāo)對預(yù)后重要意義，比如依照LDH水平升高與否，可以將IPSS積分再分為兩組。

另外，IPSS是基于FAB分型標(biāo)準(zhǔn)而定的，是否適用于所有的WHO各組分型還不清楚。有人提出WPSS預(yù)后積分系統(tǒng)（表8），以WHO亞型代替IPSS中的原始細(xì)胞比例，輸血依賴（每8周最少輸注1單位的成分血）代替血細(xì)胞減少，染色體改變與IPSS相同。WPSS將輸血作為一個重要預(yù)后變量，目前看來是有一定意義，有研究明確低危組輸血依賴者預(yù)后不良。WPSS預(yù)后分為5組：極低危組（0分）、低危組（1分）、中危組（2分）、高危組（3-4分）、極高危組（5-6分）。初步資料顯示W(wǎng)PSS在預(yù)后判斷上也有很好的預(yù)示作用。

表8  MDS的WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）

徐文江 副主任中醫(yī)師，電話：13930629022，郵箱：lfxuwenjiang@126.com