作者 l 樓服小魯班

近期有關(guān)阿斯利康與第一三共宣布的合作中，首付款就帶到Billion Dollar的級別，使小編非常好奇DS-8201是什么樣的ADC，究竟臨床試驗(yàn)好到什么程度可以讓阿斯利康下這么重的注。

左圖為DS-8201，右圖為T-MD1

迅速縷下ADC市場現(xiàn)狀。截止目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的ADC一共有四款藥，三款血液腫瘤ADC藥物：最早是Pfizer的Mylotarg，以CD33為靶點(diǎn)治療急性骨髓性白血病，2010年因安全性問題退市；接下來是Seattle Genetics的Adcetris，以CD30為靶點(diǎn),適應(yīng)癥為霍奇金淋巴瘤；Pifzer的Besponsa以CD22為靶點(diǎn)治療急性淋巴細(xì)胞白血病。唯一一款以實(shí)體瘤為適應(yīng)癥的是Kadcyla (TDM1) ，適應(yīng)癥為晚期已擴(kuò)散乳腺癌，靶點(diǎn)HER2采用Roch的抗體，payloa、linker和偶聯(lián)技術(shù)來自limmunoGen。其他以實(shí)體瘤為適應(yīng)癥的靶點(diǎn)都在臨床研究階段，如Mesothelin，PSMA，EGFR，Nectin-4，ENNP3，TROP2和p-cadherin；前兩個也有相對應(yīng)的TCR-T產(chǎn)品。

Her2無疑是競爭最激烈的靶點(diǎn)，Her2靶點(diǎn)已經(jīng)上市的抗體為曲妥珠單抗和帕托珠單抗，抗體部分不是難點(diǎn)，關(guān)注點(diǎn)在payload的potency，半衰期，linker-payloadd的穩(wěn)定性和細(xì)胞內(nèi)剪切難度；此外還有受工藝影響的drug/antibody ratio。有個精簡的框架后看下DS-8201的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2016年的小鼠試驗(yàn)就已經(jīng)顯示出顯著的優(yōu)越性，且給藥后14天的小鼠腫瘤切片結(jié)果清晰。在接著第一三共做了扎實(shí)的大I期臨床試驗(yàn)，計(jì)量爬坡從0.8mg/kg開始，可見非常保守了，后兩倍遞增1.6mg/kg，3.2mg/kg，3.2mg/kg，6.4mg/kg組為6例患者達(dá)到pharmacologically active level后，再做了5.4mg/kg和8.0mg/kg分別測試6例患者，在后續(xù)dose expansion試驗(yàn)中選擇5.4mg/kg和6.4mg/kg，分5組，共入組240人：(a) T-DM1-treated HER2 positive breast cancer(IHC3+,or ISH+)(b) Trastuzumab-treated HER2-positve gastric cancer（IHC3+）(c) HER2-low breast cancer（IHC2+/ISH-）(d) HER2-expressionor HER2-mutated solid tumor（IHC1+，IHC2+，IHC3+）(e) HER2-positive or HER2-low breast cancer（IHC1+，IHC2+，IHC3+）。臨床試驗(yàn)已見野心，呈替代之勢，T-MD1去年的銷售額為9.79億瑞士法郎（與美元匯率接近1），Trastuzumab去年銷售額69.82億瑞士法郎。想到阿斯利康在中國就有9000名銷售，吃瓜心態(tài)更快速的開始搜索臨床數(shù)據(jù)，以下。

在2018年ASCO上并沒有對這5組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，而是給了HER2陽性乳腺癌，HER2低表達(dá)乳腺癌，HER2陽性胃癌和其他實(shí)體瘤的數(shù)據(jù)。在乳腺癌HER2低表達(dá)組有50%的ORR。在乳腺癌HER2-positve組，DS-8201的ORR為54.6% v.s. T-DM1的43.6%，嚴(yán)重不良反應(yīng)小個位數(shù)的提高，因?yàn)镠ER2陽性數(shù)據(jù)并沒有給出T-DM1 treated HER2-positive患者的比例，小編非常期待后續(xù)的臨床分析結(jié)果。

圖為T-MD1

治療期間發(fā)生的不良事件

左圖為DS-8201，右圖為T-MD1

參考文獻(xiàn)

[1] Ogitani Y., Hagihara K., Oitate M. et al. Bystander killing effect of DS‐8201a, a novel anti‐human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity[J]. 2016,107(7): 1039-1046.

[2] 2018, ASCO, report.

[3] T-MD1, FDA, report