索拉菲尼的不良反應(yīng)及其處理方法
中國(guó)是一個(gè)肝癌大國(guó)，肝癌發(fā)病率僅次于肺癌，排居第2 位。
肝癌的治療方法很多，包括：手術(shù)、放化療、局部治療，患者的5年生存率分別達(dá)到：肝移植60%～80%，肝癌切除30%～60%，射頻消融30%～40%，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)化療栓塞20%～30%。但肝癌的高轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率也使這些方法的療效有限，不太盡如人意。
口服靶向藥物索拉菲尼（多吉美），其治療肝癌的療效已經(jīng)被二項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)證實(shí)，有充足的證據(jù)顯示可以延長(zhǎng)肝癌患者的生存。然而，大量患者在服用索拉菲尼的過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)而須要減量治療或停藥，影響了患者的長(zhǎng)期使用依從性，進(jìn)而影響治療效果，正確地認(rèn)識(shí)和處理索拉非尼的不良反應(yīng)則有助于發(fā)揮索拉非尼的治療作用，提高
臨床效果。
一、索拉菲尼療效簡(jiǎn)介
索拉菲尼（多吉美）是目前中國(guó)晚期肝癌的首選藥物，SHARP研究顯示索拉菲尼較對(duì)照組總生存時(shí)間（10.7和7.9個(gè)月）和疾病進(jìn)展時(shí)間（5.5和2.8個(gè)月）均有明顯延長(zhǎng)。另外一項(xiàng)研究納入了較多HBV（乙肝）背景的亞裔患者，結(jié)果顯示，索拉菲尼較對(duì)照組延長(zhǎng)了總生存時(shí)間（6.5和4.2個(gè)月）和疾病進(jìn)展時(shí)間（2.8和1.4個(gè)月）。臨床顯示，伴隨輕度肝硬化患者，多吉美依然有效。
二、索拉菲尼（多吉美）不良反應(yīng)及處理方法
不良反應(yīng)的分類：
根據(jù)嚴(yán)重程度，不良反應(yīng)分為致死性和非致死性2 種。致死性不良反應(yīng)定義為索拉菲尼治療引起的死亡包括充血性心衰、腦梗死、出血、肝衰、腸穿孔、心梗、肺衰/呼吸衰竭、肺梗死、膿毒血癥、猝死等。致死性不良反應(yīng)發(fā)生率很低，在美國(guó)僅為0.3%。
索拉菲尼引起的非致死性不良反應(yīng)包括皮膚毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、全身反應(yīng)、血管功能障礙以及其他不良反應(yīng)。按照嚴(yán)重程度，每種不良反應(yīng)可以分為四級(jí)。一、二級(jí)不良反應(yīng)為可以耐受的不良反應(yīng)，而三、四級(jí)反應(yīng)則較嚴(yán)重。一、二級(jí)多為輕中度，經(jīng)減量及對(duì)癥治療后可緩解，三、四級(jí)需要停藥治療，最主要的3/4級(jí)不良反應(yīng)包括乏力、手足綜合癥和腹瀉。
不良反應(yīng)的處理原則：
索拉菲尼所致的不良反應(yīng)大多為輕至中度，經(jīng)對(duì)癥支持治療或藥物劑量的調(diào)整可以得到控制。早期的干預(yù)可以降低不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。減量、中斷或退出索拉菲尼治療可能影響藥物的療效。因此，早期有效地控制不良反應(yīng)，同時(shí)維持索拉菲尼治療，對(duì)于提高臨床療效，提高患者的生活質(zhì)量和對(duì)藥物的依從性尤為重要。
發(fā)生1級(jí)不良反應(yīng)時(shí)索拉菲尼可以繼續(xù)使用，并給予對(duì)癥支持治療；2級(jí)不良反應(yīng)若在1周內(nèi)癥狀反復(fù)出現(xiàn)，應(yīng)中斷治療，經(jīng)對(duì)癥治療癥狀緩解后可先予減量治療（400 mg/d或隔日1次），若能耐受可考慮恢復(fù)原劑量治療；3級(jí)不良反應(yīng)一旦出現(xiàn)應(yīng)暫停藥物，并給予積極對(duì)癥治療，直至癥狀緩解后，再予減量治療，若反復(fù)發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，則中斷治療。
表1總結(jié)了索拉菲尼常見不良反應(yīng)的發(fā)生情況與治療方法。
1. 皮膚反應(yīng)
皮膚反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，包括手足皮膚反應(yīng)（HFSR）、皮疹、口腔炎和皮膚紅斑出血。HFSR臨床主要表現(xiàn)為手足的麻木感、燒灼感、紅斑腫脹、皮膚變硬、起皰、皸裂、脫屑，通常為雙側(cè)性，主要發(fā)生在手掌和足底。重癥者皮膚紅腫、剝脫或形成潰瘍，疼痛難忍，不能正常工作或日?；顒?dòng)。通常出現(xiàn)在治療開始后6周內(nèi)，尤其是2周內(nèi)。據(jù)報(bào)道HFSR的發(fā)生率為21%～30%，伴有疼痛的3級(jí)以上HSFR發(fā)生率為6%～8%。與傳統(tǒng)化療所導(dǎo)致的手足綜合癥不同，索拉菲尼所引起的HFSR具有手指或足趾彎曲部位皮膚角化的特征。
索拉菲尼致HSFR 的發(fā)病機(jī)制可能是，索拉菲尼使毛細(xì)血管受損，當(dāng)手足部位遭受直接壓力如行走、洗手或其他日?；顒?dòng)時(shí)，受壓部位的受損血管再次遭受機(jī)械性損傷，從而出現(xiàn)伴隨炎癥和水泡的HFSR。
皮疹常在用藥后最初2周內(nèi)出現(xiàn)，常出現(xiàn)在患者的面部，頸部和四肢。總發(fā)生率為16%～40%。嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率為1%左右。其他皮膚不良反應(yīng)還包括：甲下出血常見于用藥第1個(gè)月，發(fā)生率約60%，可自行緩解；皮膚干燥，發(fā)生率為10%～20%；非彌漫性脫發(fā)，發(fā)生率為25%～30%，無需特殊治療，一般2個(gè)月后毛發(fā)會(huì)再生。
處理方法：皮膚反應(yīng)停藥后癥狀迅速消失，再次恢復(fù)用藥后或可有反應(yīng)程度較前減輕。對(duì)皮膚反應(yīng)的治療以對(duì)癥為主，如避免長(zhǎng)時(shí)間站立，穿柔軟的衣服和鞋以減少對(duì)皮膚的磨損、擠壓；手足避免高溫或寒冷的刺激；應(yīng)用局部治療藥物如尿素軟膏、蘆薈乳劑、潤(rùn)膚劑等可減輕不適癥狀；全身治療藥物包括維生素B6、維生素E、糖皮質(zhì)激素等。皮疹伴瘙癢明顯可口服抗組胺藥物，如氯雷他定，但不推薦局部使用激素類藥物，如皮炎平。如發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，需要停藥并給予對(duì)癥治療，待反應(yīng)降低為1級(jí)后再恢復(fù)用藥。當(dāng)病損彌漫且患者不能耐受時(shí)，口服抗生物制劑( 強(qiáng)力霉素，100mg /d，3～6 周) 對(duì)許多患者有效; 當(dāng)皮疹較嚴(yán)重且發(fā)生感染時(shí)，使用抗生素有助于癥狀的改善。
2. 消化道反應(yīng)
消化道反應(yīng)可表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等。其中腹瀉最為常見，發(fā)生率為39%～58%，3～4級(jí)腹瀉發(fā)生率為2%。腹瀉癥狀可能在用藥期間持續(xù)存在或呈周期性發(fā)作，嚴(yán)重的腹瀉常引起患者體質(zhì)量下降，食欲減退，疲乏，從而影響患者的日常生活，降低生活質(zhì)量。診斷索拉菲尼相關(guān)性腹瀉需排除感染性腹瀉或其他原因?qū)е碌募?、慢性腹瀉。
處理方法：清淡的飲食可以預(yù)防腹瀉的發(fā)生。對(duì)于嚴(yán)重的腹瀉，推薦使用止瀉藥( 鹽酸洛哌丁胺)和粘膜保護(hù)劑( 蒙脫石散)，服用索拉菲尼前30 min，口服洛哌丁胺可以預(yù)防腹瀉的發(fā)生。輕、中度腹瀉，可建議患者調(diào)整飲食習(xí)慣，避免食用可加重腹瀉的食物（如油膩、辛辣和咖
啡因等）和大便軟化劑，增加纖維素?cái)z入等。
惡心、嘔吐可通過調(diào)節(jié)飲食減輕癥狀，如在進(jìn)食前1 h或進(jìn)食后2 h服藥或少量多餐的飲食。當(dāng)癥狀較嚴(yán)重且上述方法不能改善時(shí)，指南推薦考慮使用藥物，如輕－中度的惡心、嘔吐，可考慮服用胃復(fù)安、苯海拉明聯(lián)合地塞米松等; 嚴(yán)重時(shí)，須應(yīng)用恩丹西酮等，同時(shí)注意補(bǔ)液。
3.心血管系統(tǒng)反應(yīng)
高血壓是索拉菲尼常見的不良反應(yīng)，總發(fā)生率為16.0%～42.6%，一般在治療后3～4周出現(xiàn)，多為輕至中度。因此在治療前6周應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化。血壓增高增加了患者發(fā)生心肌梗塞和腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)。
心臟毒性是索拉菲尼的一種少見心血管不良反應(yīng)。有研究表明索拉菲尼可以引起多支冠狀動(dòng)脈痙攣。因此臨床上應(yīng)警惕這類嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的可能。
處理方法：一過性高血壓不須要特殊處理，但當(dāng)患者血壓超過160 /100 mmHg時(shí)，須要給予相應(yīng)的降壓治療。指南中推薦常用的降壓藥有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如卡托普利等，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，如氯沙坦等，因?yàn)檫@兩類藥物可以保護(hù)腎臟。但須注意，避免使用鈣離子拮抗劑如地爾硫卓、維拉帕米等，他們會(huì)導(dǎo)致索拉菲尼在患者體內(nèi)蓄積，增加其毒副反應(yīng)。
4. 肝功能損害
索拉菲尼在肝臟代謝，可能引起膽紅素的升高。因此在用藥期間需密切隨訪患者肝功能的變化，特別是血清膽紅素的變化。
處理方法：出現(xiàn)肝功能損害予應(yīng)及時(shí)給保肝藥物治療。鑒于原發(fā)性肝癌的患者大多合并較嚴(yán)重的肝硬化，因此建議出現(xiàn)2級(jí)及以上的肝功能損害應(yīng)停藥，并給予積極的保肝治療，避免發(fā)生肝功能衰竭。Child-Pugh評(píng)分降至C級(jí)應(yīng)立即中斷索拉菲尼治療，降至B級(jí)建議暫停索拉菲尼，經(jīng)保肝治療肝功能恢復(fù)后，給予減量治療。用藥過程中宜每月隨訪肝功能，凝血功能。對(duì)于HBV-DNA水平高者，建議給予積極的抗乙肝病毒治療。
4.全身反應(yīng)
索拉菲尼治療過程中會(huì)出現(xiàn)疲乏、體質(zhì)量減輕、頭痛、肌肉酸痛和聲音嘶啞等流感樣癥狀。上述反應(yīng)一般為輕至中度，經(jīng)對(duì)癥支持治療后可以緩解。索拉菲尼會(huì)引起甲狀腺功能的減退，甲狀腺功能的減退可能是疲乏發(fā)生的原因之一。
處理方法：無需特殊處理，注意休息即可。
三、不良反應(yīng)與治療效果的關(guān)系
中國(guó)有句老話說得非常好，“禍兮福所伏”，在靶向藥上體現(xiàn)得非常好，索拉菲尼副作用的出現(xiàn)并不一定是壞事，有時(shí)反而是一件“好事”。
目前有研究提示靶向藥物的不良反應(yīng)與療效之間可能存在一定的相關(guān)性。研究顯示隨著不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度增高，患者生存時(shí)間會(huì)顯著延長(zhǎng)。
首先，皮膚反應(yīng)可能是索拉菲尼有效的標(biāo)志。
一項(xiàng)的研究中納入65名肝癌患者，29名出現(xiàn)皮疹和手足皮膚反應(yīng)的患者至影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間為8.1個(gè)月，而沒有不良反應(yīng)的患者至影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月。另一項(xiàng)日本的研究納入94名肝癌患者，58名出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)( 包括手足皮膚反應(yīng)、皮疹、瘙癢和脫發(fā)) 的患者生存時(shí)間為16.8個(gè)月，而未出現(xiàn)這些癥狀患者的生存時(shí)間僅為5.9個(gè)月。
其次，發(fā)生腹瀉患者的中位總生存期顯著延長(zhǎng)。
有研究報(bào)道了腹瀉與肝癌患者的預(yù)后關(guān)系，36 名患者出現(xiàn)腹瀉生存時(shí)間為14.1個(gè)月，而76名未出現(xiàn)腹瀉的患者生存僅為7.1個(gè)月。
最后，高血壓的出現(xiàn)也能預(yù)測(cè)索拉菲尼的療效
一項(xiàng)日本研究報(bào)道了高血壓與生存的關(guān)系，結(jié)果顯示出現(xiàn)高血壓的患者與未出現(xiàn)高血壓患者的生存時(shí)間分別為18.2個(gè)月和4.5個(gè)月。
總結(jié):
索拉菲尼抗腫瘤的療效毋庸置疑，但是頻發(fā)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)影響患者的生活質(zhì)量。手足皮膚綜合癥、皮疹、腹瀉、高血壓是索拉菲尼治療中常見的不良反應(yīng)，以輕中度為主。雖然這些不良反應(yīng)大都為輕至中度，但其可影響患者的日常生活和生活質(zhì)量，并且會(huì)導(dǎo)致用藥劑量的減低和中斷，從而降低治療的效果，達(dá)不到預(yù)期治療目的。因此用藥前對(duì)患者應(yīng)充分宣教，用藥過程中密切檢測(cè)，及早診斷和干預(yù)對(duì)于確保用藥的安全性，獲得最大治療獲益比，均具有重要意義。
