今年3月29日-4月3日在美國ATLANTA舉辦的AACR（美國癌癥研究協(xié)會）年會正在召開。這幾天，會議上已經(jīng)報出了各種腫瘤治療新突破，不斷驚艷全場。免疫新藥、新靶點靶藥、新的聯(lián)合方案不計其數(shù)，各大癌種新數(shù)據(jù)涌現(xiàn)不止。今天，小編在會議落幕之前，先給大家匯總會上新數(shù)據(jù)報道，帶大家跟上腫瘤新進展。

1

非小細胞肺癌

免疫靶向齊發(fā)力

MET擴增為EGFR突變NSCLC患者靶向治療耐藥的一大原因。一/二代TKI耐藥后，大約有5%-10%的患者出現(xiàn)MET擴增，而三代TKI耐藥后出現(xiàn)MET擴增的比例為25%?？梢姽タ薓ET擴增是耐藥后的一大處理方法。會議上報道了國產(chǎn)MET-TKI沃利替尼 三代EGFR藥奧希替尼的TATTON研究結(jié)果，成績亮眼。

該1b期試驗分為兩個隊列：隊列一納入1/2代EGFR-TKI治療進展后T790M陰性MET擴增陽性的晚期NSCLC患者；隊列二納入三代EGFR-TKI進展后MET擴增陽性NSCLC患者，兩個隊列都使用奧希替尼80mg/天 沃利替尼600mg/天治療。

隊列一共分析了46例患者，80%為亞裔，67%患者既往治療線數(shù)為1。ORR（客觀有效率）為52%，DCR（疾病控制率）達到87%。DOR（反應持續(xù)時間）為7.1個月。安全性方面，16例患者因為AE（不良反應）而停藥，出現(xiàn)2例AE相關(guān)性死亡（1例與沃利替尼治療副作用有關(guān)，另一例與治療無關(guān)）。

隊列二共分析48例患者，77%為亞裔。44%患者既往經(jīng)過二線治療，27%接受過3線，27%接受過≥3線。ORR為25%，DCR為69%，DOR為9.7個月。安全性方面，各有5例患者因AE而停用沃利替尼或奧希替尼。2例患者死亡，但判斷與治療無關(guān)。

初步結(jié)果顯示，奧希替尼聯(lián)合沃利替尼能有效的克制EGFR-TKI耐藥后出現(xiàn)的MET擴增。無論是一/二代TKI耐藥，或是三代耐藥，DCR都能穩(wěn)定在69%以上，安全性尚可接受。目前已有II期SAVANNAH研究正開展，期待后續(xù)結(jié)果。

會議報道了Keynote189的肝轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移的亞組分析，該試驗納入616例初治的晚期非鱗狀NSCLC患者，用Keytruda 培美曲塞 鉑類或培美曲賽 鉑類治療?；€肝臟轉(zhuǎn)移（16%，n=66）或腦轉(zhuǎn)移（18%，n=73）患者中分析的出，與單用化療相比，Keytruda聯(lián)合化療可使腦轉(zhuǎn)移患者的死亡率降低59%（HR=0.41），腦轉(zhuǎn)移患者中位OS分別為聯(lián)合組19.2m vs 化療組7.5m，PD1 化療延長了將近兩倍！PFS（無進展生存期）方面，K藥 化療成功將腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進展或死亡風險降低了58%（HR=0.42），中位PFS分別為6.9m vs 4.7m。

K藥 化療可使肝臟轉(zhuǎn)移患者的死亡率降低38%（HR=0.62），兩組的中位OS分別為12.6m vs 6.6m，PD1 化療的OS延長一倍。此外，Keytruda聯(lián)合化療也改善了PFS，肝臟轉(zhuǎn)移患者的疾病進展或死亡風險降低了48%（HR=0.52）。中位PFS分別為6.1m vs 3.4m。

報道中，PD1 化療展現(xiàn)了不錯的肝轉(zhuǎn)移及腦轉(zhuǎn)移療效。

AACR上，陸舜教授主持了沃利替尼（savolitinib）單藥的II期研究報道。該試驗納入了31例MET14跳躍缺失突變的肺肉瘤樣癌（PSC）及其他種類的晚期NSCLC患者，41.5%的患者為初治，19.5%的患者基線有腦轉(zhuǎn)移。按RECIST1.1結(jié)果評估，ORR為54.8%，DCR達到了93.5%之高，控制率極強。中位PFS還未成熟。

安全性方面，大部分為1/2級AE，治療相關(guān)性嚴重AE占了17.1%，22%的患者因AE而停藥，6例患者死亡（1例為疾病進展，1例可能為AE，1例未知，3例與治療無關(guān)）。

研究表明，沃利替尼對MET14跳躍突變的晚期NSCLC患者療效亮眼，在腦轉(zhuǎn)移中也展現(xiàn)了抗癌活性。

2

小細胞肺癌

PD1守住后線，部分患者長期未復發(fā)

會議報道了keynote028及keynote158的結(jié)果，兩項研究均為開放標簽、非隨機、多隊列、“籃子”研究，評估了Keytruda單藥用于既往接受過≥2線治療的廣泛期SCLC患者的療法。Keynote028中患者接受K藥10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K藥200mg，q3w。中位隨訪時間為7.7個月（范圍0.5-48.7）。

兩項研究中共83例符合療效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。分析顯示，Keytruda單藥治療的ORR為19.3%（n=16），其中2例CR完全緩解，14例PR部分緩解。緩解患者當中PDL1陽性（≥1%）占14例。有超過一半的（n=9/16）患者緩解持續(xù)時間在18個月或更長，中位DOR尚未達到。中位OS為7.7個月，12個月和24個月的OS率分別為34.3%和20.7%。中位PFS為2.0個月，12個月和24個月的PFS率分別為16.9%和13.1%?！?級AE發(fā)生率為10%。

Keytruda單藥治療在既往已接受≥2種方案的晚期SCLC患者中表現(xiàn)出了良好的療效，并且緩解持久，PD1長效優(yōu)勢展現(xiàn)無遺。

3

三陰乳腺癌進展

新方案登上臺

三陰乳腺癌在術(shù)后一般多用紫杉烷/蒽環(huán)素類化療，病理上完全緩解（pCR）大約為30%。而pCR越高，預后越好。為了提高術(shù)后輔助治療療效，一項1期溶瘤病毒T-VEC（viral oncolytic talimogene laherparepvec） 化療（先用紫杉醇，后阿霉素 環(huán)磷酰胺）術(shù)后輔助的試驗展開，共分析了9例患者，6例疾病分期為2期，3例為3期。結(jié)果顯示，共有5例（56%）達到了pCR，其余4例只剩下小殘留病灶。試驗的安全性良好。后續(xù)將展開2期試驗，進一步驗證療效。

會議上公布了PD-L1單抗Tecentriq（atezolizumab，稱T藥），與ipatasertib和化療（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）相結(jié)合，作為一線療法治療三陰性乳腺癌的1b期臨床試驗結(jié)果。

Ipatasertib是一款靶向P13K/AKT信號通路的口服特異性抑制劑，能夠與AKT的三種亞型相結(jié)合PI3K/AKT信號通路被認為可能是腫瘤細胞對免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生抗性的機制之一，因此抑制PI3K/AKT信號通路可能逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對免疫療法的抗性。

試驗結(jié)果表明，這一組合療法作為一線治療，在不考慮患者PD-L1表達水平和PIK3CA/AKT1/PTEN基因突變的情況下，ORR達到73%，三方案聯(lián)合有望創(chuàng)下三陰乳腺癌一線療效新高。

4

結(jié)直腸癌

durva treme 放療攻克后線MSS型患者

對于MSS型結(jié)直腸癌患者，使用免疫治療的效果不佳，而臨床前試驗發(fā)現(xiàn)免疫 放療對這類患者有一定作用。這項II期試驗納入了化療失敗后的MSS型晚期結(jié)直腸癌患者，接受3次SBRT（立體定向放療）治療后，使用durvalumab（Imfinzi） tremelimumab（CTLA4單抗）。

共分析了20例患者，有2例患者出現(xiàn)PR，療效都持續(xù)了44周及44周以上，另外2例患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定，DCR為20%。16例患者出現(xiàn)≥3級AE，1例患者出現(xiàn)死亡。

對于后線難治性MSS型結(jié)直腸癌患者，治療方案非常有限，該免疫聯(lián)合方案展現(xiàn)了一定的療效。

5

黑色素瘤

K藥 靶向藥克服PD1耐藥

會上公布了HDAC抑制劑entinostat與K藥聯(lián)用，治療PD1耐藥的晚期黑色素瘤患者的2期臨床結(jié)果。

Entinostat是一款HDAC抑制劑，HDAC是控制組蛋白乙?；癄顟B(tài)的重要蛋白酶。研究表明，阻斷HDAC活性可能抑制骨髓來源的抑制細胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的生成。這兩種細胞都能夠抑制效應T細胞的免疫反應。因此，entinostat與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，可能增強免疫檢查點抑制劑的效果。

圖片來源：Syndax公司官網(wǎng)

在ENCORE 601試驗中，entinostat與Keytruda聯(lián)用在患者ORR達到19%，中位DOR為13個月。值得注意的是，這些患者不但接受過PD-1治療，而且其中70%的患者接受過伊匹單抗（CTLA4抑制劑）的治療，并且疾病繼續(xù)惡化。在這些已經(jīng)對兩種免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生抗性的患者中產(chǎn)生療效殊為不易，后期前景值得期待。

6

胰腺癌

O藥 CD40抑制劑新方案出現(xiàn)

會上新方案不斷，O藥（Opdivo）聯(lián)合癌癥免疫療法APX005M治療包括轉(zhuǎn)移性胰腺癌和黑色素瘤等多種實體瘤的試驗結(jié)果得到公布。APX005M是Apexigen開發(fā)的抗CD40激動性抗體。CD40是一種共刺激受體，它對激活先天和適應性免疫系統(tǒng)都起到關(guān)鍵性的作用。APX005M可以作為單藥療法或者與其它免疫療法聯(lián)用，激發(fā)免疫系統(tǒng)的多個部分聯(lián)合攻擊癌癥。

圖片來源：Apexigen公司官網(wǎng)

在晚期胰腺癌的1b期臨床試驗中，APX005M與化療聯(lián)用，治療已經(jīng)接受過PD-1/PD-L1單抗治療的患者，其中50%的患者同時使用nivolumab。中期試驗結(jié)果表明，在24名患者中20名患者的腫瘤出現(xiàn)縮小。部分患者接受治療超過1年時間，表現(xiàn)出持久緩解。而且APX005M表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。試驗中方案新穎，療效也亮眼，值得期待。

7

前列腺癌

K藥 新免疫療法取得新突破

難治的去勢抵抗性前列腺癌出現(xiàn)新方案。會上報道了K藥 ADXS-PSA治療晚期去勢抵抗性前列腺癌患者的1/2期臨床試驗結(jié)果。ADXS-PSA是一款基于李斯特菌（Listeria monocytogenes）的免疫療法，它使用經(jīng)過生物工程改造過的減毒李斯特菌作為載體，將PSA抗原直接遞送給抗原呈遞細胞，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的免疫反應。

圖片來源：Advaxis公司官網(wǎng)

在名為KEYNOTE-046的臨床試驗中，已經(jīng)接受過多次前期治療的前列腺癌患者接受了ADXS-PSA聯(lián)合Keytruda治療。試驗結(jié)果表明，37名患者的中位OS達到21.1個月。同時，接受組合療法的患者中，75%的患者表現(xiàn)出針對PSA的T細胞反應。

8

CAR-T在實體瘤取得成績

間皮瘤及肉瘤出現(xiàn)新希望

一直以來，CAR-T療法在治療血液癌癥方面的效果較好，但在實體瘤的試驗卻遭到多處碰壁，進展緩慢，可能與實體瘤的異質(zhì)性更復雜有關(guān)，增加了CAR-T細胞精準靶向腫瘤的難度。這次大會上報道了兩項實體瘤的突破，驚艷在座。

在由MSK 癌癥中心的胸外科副主任Prasad Adusumilli領(lǐng)導的研究中，共21名患有惡性胸膜疾病的患者（其中有19位患有間皮瘤，一位是轉(zhuǎn)移性肺癌、另一位是轉(zhuǎn)移性乳腺癌）接受了CAR-T治療。結(jié)果顯示，這可能是一種更有效的治療策略。

間皮瘤的預后效果特別差，2003年獲批的鉑類化療中位OS只有3個月，之后的K藥等在內(nèi)的免疫治療的早期試驗僅僅表現(xiàn)出輕微的反應率。

會上報道了CAR-T（IcasM28z），該療法靶向一種多數(shù)癌細胞表面都會表達的蛋白——間皮素（mesothelin）。

試驗共納入21例晚期實體瘤患者（19例間皮瘤，1例肺癌，1例乳腺癌），在接受CAR-T和至少三個周期的抗PD-1治療的11名患者中，有8名患者的腫瘤縮小。其中有兩名患者在60周和32周時一直對治療有完全的緩解反應。重要的是，臨床試驗并沒有出現(xiàn)CAR-T細胞相關(guān)毒性高于2級的現(xiàn)象，而且沒有患者發(fā)生神經(jīng)毒性或者細胞因子釋放綜合征（常見副作用）。

會上報道了另一靶向HER2的CAR-T療法。結(jié)果同樣讓人欣慰。研究已經(jīng)證實，相比于曲妥珠單抗，靶向HER2的CAR-T細胞能夠更好的靶向表達低水平HER2的腫瘤細胞。在Ⅰ期試驗中，共納入了10例晚期HER2陽性肉瘤患者（其中5例骨肉瘤，3例橫紋肌肉瘤，1例尤文肉瘤和1例滑膜肉瘤），他們接受了多達3次的CAR-T細胞注射。

結(jié)果顯示，一位橫紋肌肉瘤患者（已經(jīng)轉(zhuǎn)移至骨髓中）在接受CAR-T治療后出現(xiàn)了12個月的緩解期，但是后來依然復發(fā)了。同樣，這項研究也沒有出現(xiàn)神經(jīng)毒性，但是有2名患者出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征（風險大于2級）。

9

淋巴瘤

RTK靶向藥及PI3K靶向藥各顯神通

在另一項引人注目的報道是，RTK抑制劑Xospata（gilteritinib）報出滿意的OS。這款藥物能有效抑制FLT3，這是AML患者中常見的遺傳變異，約占所有病例的25%-30%。去年11月，這款新藥得到了美國FDA的首次批準，治療帶有FLT3基因突變的晚期AML（急性骨髓性淋巴瘤）患者。而會上公布的數(shù)據(jù)表明，接受Xospata治療的患者，中位OS為9.3個月，而接受補救性化療（salvage chemotherapy）的對照組，其中位OS為5.6個月（HR=0.637；95% CI：0.490，0.830；p=0.007）。此外，治療組至少存活一年的概率是37%，為對照組（17%）的兩倍有余。對于那些預后較差的FLT3陽性AML患者，這款新藥帶來了全新的希望。

PI3K-δ抑制劑umbralisib也在一項2期臨床試驗中取得了可喜的成績。在難治性/復發(fā)性邊緣區(qū)淋巴瘤（marginal zone lymphoma）的治療中，試驗納入了38例患者，ORR為55%，4名為CR。這款療法的DCR高達84%，達到一年無進展生存的患者比例也有71%。這款在今年1月斬獲美國FDA突破性療法認定的創(chuàng)新藥，有望在將來給我們帶來更多驚喜。

參考文獻：

Proceedings of the American Association for Cancer Research AACR ANNUAL MEETING 2019 · Volume 60